• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

チロシンカイネース阻害作用に基づく新しいタイプの抗リュウマチ薬の開発研究

研究課題

研究課題/領域番号 08557136
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 医薬分子機能学
研究機関徳島大学

研究代表者

高石 喜久 (1997)  徳島大学, 薬学部, 教授 (60035558)

守時 英喜 (1996)  徳島大学, 薬学部, 教授 (10035545)

研究分担者 小野 幸久  大塚製薬株式会社, 細胞工学研究所, 研究員
滝口 祥令  徳島大学, 薬学部, 助教授 (40163349)
久山 哲廣  徳島大学, 薬学部, 助教授 (70130383)
高石 喜久  徳島大学, 薬学部, 教授 (60035558)
研究期間 (年度) 1996 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
12,500千円 (直接経費: 12,500千円)
1997年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
1996年度: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
キーワード血管平滑筋 / リュウマチ / トリプトキノン / 一酸化窒素 / 酵素誘導 / カルシウム / 血管内皮 / チロシンキナーゼ / メッセンジャーRNA
研究概要

ニシキギ科クロズルは古くから抗リュウマチ作用を有することが知られており,その薬効成分であるトリプトキノン類は民間療法にクロズルが用いられてきた実績による安全性と,抗炎症作用を始めとする幅広い薬理効果が期待できる。そこでトリプトキノン類のエンドトキシン(LPS)及びinterleulin-1(IL-1)による平滑筋内誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現を中心に,併せて内皮における構成型NO合成酵素(cNOS)の活性化に関与する内皮内Ca2^+動態に対する効果について検討した。摘出血管標本あるいは培養血管平滑筋細胞において,トリプトキノン誘導体の一つであるトリプトキノンA(TQA)はLPSもしくはIL-1によるアルギニンを介した血管弛緩反応,cGMP産生,NO_<2->蓄積およびiNOSmRNAの発現を抑制し,その抑制機序がiNOS遺伝子発現に至るまでの過程を阻害することによることを明らかにした。また我々はTQAに類似する構造を持つチロシンキナーゼ阻害薬herbimycinAが,TQAと同様な機序でiNOS遺伝子発現抑制作用を持つことを示し,さらに各種TQA誘導体を合成し,その構造活性相関について検討したところ両薬物に共通するキノイド構造がiNOS誘導阻害に必須であることも明らかにした。また内皮細胞のcNOSに対する作用も検討し,cNOSによるNO産生をTQA,チロシンキナーゼ阻害薬はやはり共に抑制し、抑制部位も細胞内へのCa2^+流入以前であるという点で一致した。そこで抗ホスホチロシン抗体を用いたWestern blot法により,A431細胞のEGFによる同受容体の自己チロジン・リン酸化に対する効果を検討したところ,TQAは少なくともEGF受容体が持つチロジン・キナーゼ活性を阻害する効力を有し,上記の我々の推論と一致する結果を得た。

報告書

(3件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Moritoki, H.: "Inhibition by triptoquinone-A of LPS-and IL-1b-primed induction of NO synthase in rat thoracic aorta" Life Sci.59. PL49-PL54 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritoki, H.: "Suppression of inducible nitric oxide synthase mRNA expression by triptoquinone A" Biochem.Biophys.Res.Commun.224. 579-585 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, K.: "Endothelium-dependent relaxation of rat thoracic aorta by amrinone-induced nitric oxide release" Eur.J.Heart.J.17. 308-316 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritoki, H.: "Inhibition by SK & F96365 of NO-mediated relaxation induced by Ca2^+ ATP ase inhibitors in rat thoracic aorta." Br.J.Pharmacol.117. 1554-1548 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritoki, H.: "Possible involvement of tyrosine kinase in the LPS-promoted initiation of L-arginine-induces relaxation of rat aorta mediated by induction of NO synthase" Life Sci.57. PL125-PL130 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hisayama, Y.: "Tyrosine kinase may participate in Ca2^+ entry for endothelial nitric oxide production." Jpn. J. Pharmacol.67. 181-183 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritoki, H., Hisayama, T., Kida, K., Kondoh, W., Inoue, S.& Takaishi, Y.: "Inhibition by triptoquinone-A of LPS- and IL-1beta-primed induction of NO synthase in rat thoracic aorta" Life Sci.59. PL49-54 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Niwa, M., Tsutsumishita, Y., Kawai, Y., Takahata, H., Nakamura, H., Futaki, S., Takaishi, Y., Kondoh, W.& Moritoki: "Suppression of inducible nitric oxide synthase mRNA expression by triptoquinone A" biochem.Biophys.Res.Commun.224. 579-585 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, K., Takeuchi, S., Moritoki, H., Tsuchiya, K., Nakaya, Y., Matsuoka, S.& Kuroda, Y.: "Endothelium-dependent relaxation of rat thoracic aorta by amrinone-induced nitric oxide release" Eur.Heart.J.17. 308-316 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritoki, H., Hisayama, T., Takeuchi, S., Kondoh, W., Inoue, S.& Kida, K.: "Inhibition by SK &F96365 of NO-mediated relaxation induced by Ca^<2+>-ATPase inhibitors in rat thoracic aorta" Br.J.Pharmacol.117. 1554-1548 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritoki, H., Hisayama, T., Takeuchi, S., Kondoh, W.& Takeji, Y.: "Possible involvement of tyrosine kinase in the LPS-promoted initiation of L-arginine-induced relaxatation of rat aorta mediated by induction of NO synthase" Life Sci.57. PL125-130 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hisayama, T., Kida, K., Imada, K.& Moritoki, H.: "Tyrosine kinase may participate in Ca2^+ entry for endothelial nitric oxide production." Jpn.J.Pharmacol.67. 181-183 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritoki,H.: "Inhibition by triptoquinone-A of LPS- and IL-1b-primed induction of NO synthase in rat thoracic aorta" Life Sci.59. PL49-PL54 (1996)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Moritoki,H.: "Suppression of inducible nitric oxide synthase mRNA expression by triptoquinone A" Biochem.Biophys.Res.Commun.224. 579-585 (1996)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Mori,K.: "Endothelium-dependent relaxation of rat thoracic aorta by amrinone-induced nitric oxide release" Eur.J.Heart.J.17. 308-316 (1996)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Moritoki,H.: "Inhibition by SK&F96365 of NO-mediated relaxation induced by Ca2^+ ATPase inhibitors in rat thoracic aorta." Br.J.Pharmacol.117. 1554-1548 (1996)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Moritoki,H.: "Possible involvement of tyrosine kinase in the LPS-promoted initiation of L-arginine-induced relaxation of rat aorta mediated by induction of NO synthase" Life Sci.57. PL125-PL130 (1996)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Hisayama,T.: "Tyrosine kinase may participate in Ca2^+ entry for endothelial nitric oxide production." Jpn.J.Pharmacol.67. 181-183 (1995)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Moritoki,H.: "Inhibition by triptoquinone-A of LPS-and IL-1b-primed induction of NO synthase in rat thoracic aorta." Life Sci.59. PL49-54 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Niwa,M.: "Suppression of inducible nitric oxide synthase mRNA expression by triptoquinone A." Biochiem.Biophys.Res.Commun.224. 579-585 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Moritoki,H.: "Inhibition by SK & F96365 of NO-mediated relaxation induced by Ca^<2+>-ATPase inhibitors in rat thoracic aorta." Br.J.Pharmacol.117. 1544-1548 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Mori,K.: "Endothelium-dependent relaxation of rat thoracic aorta by amrinone-induced nitric oxide release." Eur.Heart J.17. 308-316 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Moritoki,H.: "Possible involvement of tyrosine kinase in the LPS-promoted initiation of L-arginine-induced relaxation of rat aorta mediated by induction of NO synthase." Life Sci.57. PL125-130 (1995)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Hisayama,T.: "Tyrosine kinase may participate in Ca^<2+> entry for endothelial nitric oxide production." Jap.J.Pharmacol.67. 181-183 (1995)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書

URL: 

公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi