| 研究課題/領域番号 |
08557138
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
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| 研究分担者 |
名畑 博之 中外製薬(株), 創薬研究所, 所長
豊島 近 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70172210)
國安 明彦 熊本大学, 薬学部, 教務員 (90241348)
川野 誠子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00177718)
石塚 忠男 熊本大学, 薬学部, 助教授 (60176203)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
1998年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1997年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
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| キーワード | Ca拮抗薬 / 光アフィニティ ラベリング / 薬物結合部位 / 構造生物学 / 新規化合物 / ドラッグデザイン / 光アフィニティラベリング / 心筋Caチャンネル / 精密合成化学 / 抗ペプチド抗体 / 薬理活性 |
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| 研究概要 |
有効な循環器疾患治療薬として臨床で汎用されているCa拮抗薬は、現在においてもなお組織選択性、薬効持続性の点での改良が続けられている。我々はこれまでに、代表的な3つのCa拮抗薬の内2つを、光アフィニティラベル法を中心とした生物有機化学的手法を駆使することにより明らかにした。本研究ではこの成果を活かし、構造生物学的視点からも更に検討を加え、“第四世代"ともいうべき新規のCa拮抗薬開発に活かすことを目的に進めた。3年間に亘る本研究で得られた知見を以下に要約する。
1. 従来のCa拮抗薬にはない特性をもつ新規化合物セモチアジルのCaチャンネル上での結合部位を、光アフィニティラベルにより、骨格筋次いで心筋においても明らかにすることができた。その結果、結合部位は膜貫通セグメントIVS6にあり、それは、(1)既知のCa拮抗薬結合部位と部分的にオーバーラップすること、(2)両チャンネル構造上、よく対応する部位であるが、両者の間には複数のアミノ酸残基に違いが認められ、この置換が、セモチアジル誘導体の両チャンネルでの結合能の違いに反映されているなどの新たな知見が得られた。
2. Caチャンネル二次元結晶解析の基本データとして、single particleの解析ができた。その結果、α1-βの複合体をはじめ、各サブユニットの相対的空間配置がほぼ明らかになった。この複合体構造におけるCa拮抗薬結合部位の解析を試みたが、実験条件の至適化が課題として残った。
3. 最終目的にした全く新しいCa拮抗薬のデザイン・創製には至らなかったが、rationalな薬物設計を行うに不可欠な構造生物学的基礎データは、大いに集積された。
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