| 研究概要 |
本研究プロジェクトでは、GST誘導感受性細胞のスクリーニングの結果、ウィスター系ラット肝細胞RL34を見出すことに成功した。また、RL34細胞を用いたGST誘導物質のスクリーニングでは、フェノール性化合物やイソチオシアナ-ト類などにGST酵素活性が観察された。また、酵素活性の誘導はrGSTP-タンパク質誘導活性とも良く相関した。スクリーニングの結果、GST誘導物質のほとんどはGSTの基質であった。今回検討した既知低分子化合物の中では、Hydroquinone,t-BHQ,Catecholなどのジフェノール化合物に強いGST誘導活性が示された。また、フェノール性化合物の構造活性相関を調べた結果、p-hydroquinone構造を持つ化合物における有意なGST誘導活性が示された。フェノール性抗酸化剤がc-fosおよびc-junなどの遺伝子発現を誘導するという報告があることから、t-BHQによるrGSTP-1の発現におけるレドックス感受性転写因子の関与について検討を行ったが、AP-1,Sp1,NF-κB,NF-1などの転写因子のDNA結合活性には有意な変化が観察されなかった。従って、以上の結果から判断する限り、t-BHQによるGST誘導機構として、そのGSH抱合体を介したレドックス制御機構の関与はないものと考えられた。しかしながら、最近の結果では、NAC投与によりrGSTP-1およびrGSTA-3の発現は全く影響を受けないものの、rGSTA-1の発現が特異的に阻害されることが観察されており、アイソザイム間における異なった発現制御機構の存在が示唆された。
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