細胞内シグナル伝達に関与する転写制御因子の解析

• 研究課題/領域番号: 08670159
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 前川 利男 理化学研究所, 分子遺伝学研究室, 先任研究員 (90201764)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1997
• 研究課題ステータス: 完了 (1997年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 1997年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 1996年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: 転写制御 / ノックアウトマウス / シグナル伝達 / cAMP経路 / CRE-BP1 / ATF-2 / 転写因子 / 胎便吸入症候群

研究概要

動物細胞には多様なCRE(cAMP response element)結合蛋白質が存在することが知られている。CREはもともと細胞cAMP濃度の上昇に伴い、発現が上昇する遺伝子が有するエンハンサーエレメントとして同定されたものである。これまでに同定されたCRE結合蛋白質には私達が同定したCRE-BP1やMontminyらによって同定されたCREBがある。いずれのCRE結合蛋白質も、DNA結合ドメインとして塩基性アミノ酸クラスターとロイシンジッパーから成る、いわゆるb-zip構造を有し、ホモダイマーあるいはヘテロダイマーとしてDNAに結合する。CREBはcAMP依存性リン酸化酵素によって直接リン酸化されると、コアクティベータCBPと結合できるようになり、その結果転写を活性化する。一方、CRE-BP1はJNK(Jun Kinase)やp38のようなSAPK(stress-activated kinase)によってリン酸化され、活性化されることが知られている。CRE-BP1の生理機能を解析するため、ES細胞における相同組み換えを用いて、CRE-BP1の変異マウスを作製した。CRE-BP1変異ヘテロマウスには何らの異常も認められなかったが、CRE-BPI変異ホモマウスは呼吸困難のため生後すぐに死亡した。生まれるまでの胎児の成長・発生には異常は全く認められなかった。一連の解析の結果、胎児の肺には羊水が詰まっており、生後すぐに起る肺への空気の吸入が起らないことが分かった。これは胎児の時期に呼吸を開始して、羊水が肺に吸入されてしまうためと考えられた。またCRE-BPI遺伝子と構造の類似する2つの関連遺伝子CRE-BP1,ATF-aについてもES細胞における相同組み替えを用いて、変異マウスを作製した。

研究成果

• [文献書誌] Tanaka, Y.et al.: "Abnormal skeletal patterning in embryos lacking a single Cbp allele:a partial similarity with Rubinstein-Taybi syndrome." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 10215-10220 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Otuka, M.et al.: "Synthetic inhibitors of regulatory proteins involved in the signaling pathway of the replication of human immunodeficiency virus 1." Bioorg.Med.Chem.5. 205-215 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanaka, Y., Naruse, I., Maekawa, T., Masuya, H., Shiroishi, T.& Ishii, S.: "Abnormal skeletal patterning in embryos lacking a single Cbp allele : a partial similarity with Rubinstein-Taybi syndrome." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 10215-10220 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Otuka, M., Fujita, M., Sugiura, Y., Yamamoto, T., Inoue, J., Maekawa, T., & Ishii, S.: "Synthetic inhibitors of regulatory proteins involved in the signaling pathway of the replication of human immunodeficiency virus 1." Bioorg.Med.Chem.5. 205-215 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka,Y.et al.: "Abnormal skeletal patterning in embryos lacking a single Cbp allele : a partial similarity with Rubinstein-Taybi syndrome." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 10215-10220 (1997)
• [文献書誌] Otuka,M.et al.: "Synthetic inhibitors of regulatory proteins involved in the signaling pathway of the replication of human immunodeficiency virus 1." Bioorg.Med.Chem.5. 205-215 (1997)
• [文献書誌] Otsuka Masami et al.: "Synthetic inhibitors of regulatory proteins involved in the signaling pathways of the replication of human immunodeficiency virus 1." Bioorg.Med.Chem.(印刷中). (1997)