| 研究概要 |
1.薬効成分に対する特異受容体の同定とその生理機能に関する解析結果
抗炎症剤グリチルリチン(GL)によるGL-affinityカラムを作製し,GLに感受性な細胞やウイルス感染細胞の抽出画分,アレルギー性疾患の血清およびリウマチ患者関節液より各種GL結合性Polypeptide(gbP)を精製した.精製されたgbPの部分アミノ酸配列の解析から,(1)細胞内のgbPとして炎症性14kDa PLA_2,核内ステロイドホルモン様受容体(nuclear receptor;転写調節因子),5′-lipoxygenase(5′-LOX)およびプロテインキナーゼであるcasein kinase II(CK-II)などga,(2)血清成分のgbPとして補体成分C3とserineproteaseが,そして(3)リウマチ患者関節液から14kDa sPLA_2,55kDa hyaluronidaseやserine proteaseなどがgbPと同定した.
2.ウイルス増殖に対するCK-II阻害剤の作用機構に関する解析結果
HIV-1感染細胞系では、GL結合性PKaseであるCK-IIが活性化されることを明らかにした.活性化されたCK-IIは,細胞核内の転写調節因子やシグナル伝達因子を特異的なリン酸化して転写を作動および促進する.GLおよびGL誘導体(oGA)は,このCK-IIによるリン酸化を介する情報伝達系を抑制することを明らかにした.
3.生理活性発現と阻害剤の化学構造との関係に関する解析結果
GLによって選択的に阻害されるCK-II,14kDa sPLA2および5′-LOX活性に対するGLの結合部位と活性阻害機構を解析した.その結果,これらのGL結合性の酵素はGLのグルクロン酸部位に結合し,トリテルペノド部位によって酵素活性が阻害されることを明らかにした.従って,誘導体の合成はトリテルペノド部位により選択性と特異性が発揮される化合物合成に成功させた.
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