| 研究課題/領域番号 |
08670585
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
笠原 彰紀 大阪大学, 医学部・附属病院, 助教授 (70214286)
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| 研究分担者 |
三田 英治 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
片山 和宏 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
佐々木 裕 大阪大学, 医学部, 助手 (70235282)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1997年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1996年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
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| キーワード | C型肝炎 / B7-1 / Fas抗原 / アポトーシス / インターフェロン / リボザイム / 遺伝子導入 / テロメラーゼ / 肝細胞癌 |
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| 研究概要 |
C型肝組織におけるB7-1(CD80)及びFas抗原の発現動態を検討すると、肝炎の活動性とCD80およびFas抗原の発現動態の間には正の相関関係が認められ、HCV core抗原発現肝細胞近傍でCD80とFas抗原はほぼ同一の肝細胞に表出されており、ウイルス性肝炎における肝細胞障害の発症機序として、HCV感染がCD80およびFas抗原の発現を誘導し、CD80を副シグナルとして抗原情報を提供されたT細胞がCD陽性肝細胞にFasシステムを介してapoptosisを誘導する可能性が示唆された。可溶性Fas抗原濃度はC型慢性肝炎患者において健常者に比し上昇し、炎症の程度と相関することを明らかにした。従って、可溶性Fas抗原の測定は肝炎の炎症の過程を推測する新しいマーカーになりうると考えられた。
インターフェロン抵抗性C型肝炎に対する新しい治療法を開発するために、HCV RNA特異的hammerhead ribozymeを作成しその有用性をcell-freeの系で検討すると、HCV RNAを特異的に切断するribozymeによってHCV翻訳を抑制することが可能であり、ribozymeがC型肝炎に対する新しい遺伝子治療として応用できる可能性が示唆された。また、C型肝炎では内因性TGF-β1はupregulateされているが、内因性TGF-β1がHCV抗原特異的細胞障害性T細胞(CTL)の誘導、障害活性の増強を阻害しており、至適量のIL-2と抗TGF-β1抗体の添加により高活性のCTLが得られることをin vitro(ex vivo)の培養系で明らかにした。また、樹状細胞を抗原呈示細胞として用いることにより、HCV非感染者より高活性のHCV特異的CTLを誘導した。これらCTL誘導システムは他のウイルス感染症や腫瘍に対する治療法の開発に応用できると考えられた。
ヒト肝癌細胞株にB7-1(CD80)遺伝子を導入することにより、腫瘍特異的細胞障害性T細胞が誘導されることを明らかにした。さらに、マウスを用いた検討においても、肝癌細胞にB7-1を遺伝子導入することにより、腫瘍免疫を介した抗腫瘍効果が認められるとともに、親株肝癌細胞の腫瘍形成をも抑制することを明らかにした。このことは、B7-1遺伝子導入肝癌細胞による癌ワクチン療法が肝癌の進展・再発を予防する新しい治療法になりうることを示唆していると考えられた。
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