| 研究概要 |
(1)マウス酢酸潰瘍の作製とcyclooxygenase(COX)-1,及びCOX-2遺伝子、蛋白発現、COX活性の測定マウス酢酸潰瘍作製後、潰瘍計数を潰瘍発症後5,10,20,30日後に測定した。潰瘍計数は5日後最大となり、以後漸減し30日で潰瘍は治癒した。潰瘍粘膜よりRNAを得、RT-PCR法にてCOX-1,COX-2遺伝子発現を判定量すると、COX-1遺伝子発現は正常胃粘膜と潰瘍胃粘膜で差を認めなかったが、正常胃粘膜で発現を認めないCOX-2遺伝子は潰瘍計数に一致して5日目で発現が最大となり、以後漸減し潰瘍治癒とともに発現は消失した。C-端特異抗体でCOX-2蛋白の発現をウエスタンブロットすると、正常胃粘膜では観察されないCOX-2蛋白発現を潰瘍発症後5日目の胃粘膜で認めた。14C-アラキドン酸を基質として潰瘍胃粘膜のCOX酵素活性を測定すると、COX-2遺伝子、蛋白発現に一致して潰瘍発症後5日目にCOX活性が増加した。従って潰瘍胃粘膜では正常では観察されないCOX-2遺伝子、蛋白発現が増加する結果COX活性が増加しプロスタグランジンの産生が増加するものと思われる。
2)胃潰瘍粘膜におけるCOX-2の役割
胃潰瘍粘膜で増加するCOX-2酵素蛋白の役割を明らかにするため、潰瘍発症後COX-2に特異的な阻害剤であるメタンスルフォンアニリド系化合物、NS-398をマウスに連日投与し潰瘍計数を測定した。NS-398は正常マウスに30日間連続投与しても胃粘膜傷害作用がなかった。一方、胃潰瘍マウスに連日投与すると、10,20,30日目の潰瘍計数は明らかにコントロールの潰瘍計数に比べ大きく、NS-398によるCOX-2の抑制は胃潰瘍治癒を遅延させることが示唆された。従って、胃潰瘍粘膜で発現増加するCOX-2は胃潰瘍の治癒に重要な役割をはたすものと思われる。
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