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遺伝子組換え血小板膜蛋白を用いた血小板代替物の作製

研究課題

研究課題/領域番号 08671258
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関慶応義塾大学

研究代表者

村田 満  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50174305)

研究分担者 半田 誠  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40129614)
研究期間 (年度) 1996 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
1998年度: 400千円 (直接経費: 400千円)
1997年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1996年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワード血小板 / 血小板膜蛋白 / フォンビルブランド因子 / 輸血 / 遺伝子組換え / リポゾーム / 人工臓器 / リポソーム
研究概要

血小板減少症に起因する出血の治療や予防に対しては血小板輸血が唯一の効果的治療であり、現在のところこれを代用する治療法はない。しかし血小板輸血には供給の制限、感染症の伝播、同種免疫の成立、発熱など数々の問題点があることも事実である。本研究は十分な止血能を有し、生体適合性が良く副作用が少ない人工血小板代替物の開発を目的としている。我々は既に血小板のフォンビルブランド因子(vWF)受容体である膜蛋白GPIb/IXを、異物としての認識が少ないと考えられているリポゾームに導入することに成功している。我々はCHO細胞発現ヒト組換えGPIb/IXを固相化したリポゾームのin vitroの機能評価を行った。その結果、組換えGPIb/IXが導入されたリポゾームは、血小板と同様、vWFとリストセチン存在下で凝集すること、正常ヒト血小板と混合すると血小板凝集塊に巻き込まれること、血小板減少状態(2〜4万/ml)での血小板凝集を増強することなどが明かとなった。またGPIbα-liposomeのin vitroでの粘着(静止系、流動下)、凝集、正常血小板との結合、正常血小板凝集の増強作用、in vivoではラット頚動脈シャントモデルでの血栓への集積性、動物血管壁ブロックへの特異的粘着が現時点までに確認された。血管損傷時、vWFとコラゲンが内皮下組織において血小板粘着の標的になっていることを考えると我々の作成したリポソームはin vivoにおいても血管損傷部位に集積し、止血機能を示すことが充分に予想される。
以上得られたの成果より、今後の方向としては(1) 動物実験で、薬物動態と、血栓への集積性の定量、血小板減少動物に投与した際の止血の能の改善を観察する。(2) 一方、止血に必要な機能蛋白を担う担体として現在のリポソームが最適であるか否かについては、なお議論のあるところであり、担体分子の改良も常に念頭に置きながら開発をすすめる。(例えばアルブミン重合体へのGPIbαの導入やリポソームのPEG化など)。これらの生体適合性や、血中半減期、生体内分布などについて、現プロトタイプとの比較のためのin vivoでの検討が急務である。

報告書

(4件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1997 実績報告書
  • 1996 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (31件)

  • [文献書誌] 村田 満 ほか: "血小板代替物の意義と開発の現状" 人工血液. 6(1). 1-5 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 村田 満: "人工血小板" 組織培養工学. 24(13). 13-15 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murata et al: "Platelet Substitutes" Low Temperature Medicine. 23(3). 169-17〓 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitaguchi T,Murata M,Kuramochi T,Kobayashi K,Ito M,Ueyama Y,Nomura T,Hikichi K,Miyakawa Y,Handa M,Hiraoka Y,Aiso S and Ikeda Y: "Establishment and characterization of transgenic mice expressing human platelet glycoprotein Ibalpha." Biochem Biophys Res Commun. 220. 418-424 (1996)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zama T,Murata M,Ono F,Watanabe K,Watanabe R,Moriki T,Yokoyama K,Tokuhira M and Ikeda Y: "Low Prevalence of Activated Protein C Resistance and Coagulation Factor V Arg506 to Gln Mutation among Japanese Patients with Various Forms of Thrombosis and Normal Individuals." Int J Hematol. 65. 71-78 (1996)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iijima K,Murata M,Nakamura K,Kitaguchi T, Handa M,Watanabe K,Fujimura Y,Yoshioka A,Ikeda Y: "High shear stress attenuates agonist-induced, glycoprotein IIb/IIIa-mediated platelet aggregation when von Willebrand factor binding to glycoprotein Ib/IX is blocked." Biochem Biophys Res Commun. 233. 796-800 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikeda Y,Murata M,and Goto S: "von Willebrand factor-dependent shear-induced platelet aggregation-Basic mechanisms and clinical implications-." Ann NY Acad Sci. 811. 325-336 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moriki T,Murata M,Kitaguchi T,Ambo H,Handa M,Watanabe K,Takahashi H and Ikeda Y: "Expression and functional characterization of an abnormal platelet glycoprotein Ibalpha reported in platelet-type von Willebrand disease." Blood. 90(2). 698-705 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitaguchi T,Murata M,Anbo H,Moriki T,Ikeda Y: "Characterization of the gene encoding mouse platelet glycoprotein Ibbeta." Thromb Res. 87(2). 234-244 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi T, Nakai K, Sato N,Fujikawa S,Tadokoro K,Juji T,Murata M and Ikeda Y: "Functional and morphological analysis of rehydrated lyophilized human platelets." Artificial Organs. 26(3). 637-640 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murata M,Kitaguchi T and Ikeda Y: "Platelet substitutes." Low Temp Med. 23(3). 169-175 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murata M,Matsubara Y,Kawano K,Zama T,Aoki N,Yoshino H,Watanabe G,Ishikawa K and Ikeda Y: "Coronary artery disease and polymorphisms in a receptor mediating shear stress-dependent platelet activation." Circulation. 96. 3281-3286 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikeda Y,Murata M and Goto S: "Further characterization of high shear-induced platelet aggregation : mechanism and implications of shear-dependent binding of von Willebrand factor to GPIb/IX." Recent Progress in Blood Coagulation and Fibrinolysis Elsevier, Amsterdam. 117-125 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitaguchi T,Murata M,Ambo H,and Ikeda Y: "Characterization of cDNA encoding full-length mouse platelet glycoprotein IX." Blood Coagulation and Fibrinolysis. 9. 381-385 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murata M,Kawano K,Matsubara Y,Ishikawa K,Watanabe G,Watanabe K and Ikeda Y: "Genetic polymorphisms and risk of cotonary artery disease." Seminars in Thrombosis and Haemostasis. 24(3). 245-250 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 村田 満ほか: "血小板代替物の意義と開発の現状" 人工血液. 6(1). 1-5 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 村田 満: "人工血小板" 組織培養工学. 24(13). 13-15 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Murata et al: "Platelet substitutes" Low Temperature Medicine. 23(3). 169-175 (1997)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Moriki T et al: "Expression and functional characterization of an Abncrmal platelet glycoprotein Ibα reported in platelet-type von Wille brand disease." Blood. 90(2). 698-705 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kitaguchi T et al: "Characterization of the gene encoding mouse platelet glycoprotein Ibβ." Biochem Bioplys Res Commun. 234. 147-152 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Murata M et al: "Platelet substitutes" Low Temp Med. 23(3). 169-175 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi T et al: "Functional and morphological analysis of rehydrated lyophilized human platelets" Artificial Organs. 26(3). 637-640 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 北口哲也 ほか: "遺伝子組換えGPIbα導入リポゾームの作成とその機能評価" 血液アゴラ. 4. 19-39 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 横山健次 ほか: "すり応力惹起血小板擬集の機序と臨床における測定意義" 臨床血液. 38(4). 312-315 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 村田 満: "人工血液-現状と展望- 1.血球代替物" 土田英俊編、医薬ジャーナル社(出版予定), (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 村田満他: "人工血小板-その必要性、臨床応用の可能性" 医学のあゆみ. 179・6. 406-407 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 村田満他: "血栓症と関連する遺伝子ポリモルフィズム" 臨床検査. 40・11. 292-293 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 村田満他: "血小板代替物-その開発と臨床応用の可能性-" 臨床血液. 37・12. 1353-1361 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Zama T.et al.: "Low prevalence of activated protein C resistance among Japanese patients with various forms of thrombosis and normal individnals" Int J Hamatol. 65. 71-78 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda Y et al: "von Willebrand factor-dependent shear-induced platelet aggregation" Ann.NY Acad.Sci.(in press). (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kitaguchi et al: "Establishment and characterization of transgenic mice expressing human plalelet glycoprotein tbα" Biochem Biophys Ros Commun.220. 418-424 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書

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公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

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