| 研究課題/領域番号 |
08671289
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
奥田 誠也 久留米大学, 医学部, 教授 (80158823)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1997年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1996年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | 増殖因子 / TGF-β / 可溶性レセプター / 糸球体硬化 / 腎線維化 / 基質 / TGF-β局在 / TGF-β活性化 / 糸球体疾患 / マトリックス / TGF-βレセプター / LTBP / アデノウイルス / 遺伝子導入 |
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| 研究概要 |
進行性の糸球体疾患の組織学的特徴は、その原因によらず糸球体内細胞とマトリックスの増加であり、この病変が進展の指標になる。しかしTGF-βは、組織修復と同時に不可逆的腎組織変化を来すという二面性がある。本来組織障害時に一過性に発現し修復に働くべきTGF-βが、いかにして糸球体硬化や間質線維化などの不可逆的変化をもたらすかを明らかにすることは糸球体疾患の進展機序解明および治療開発の糸口となる。最近になりTGF-βのレセプターの構造やあるいは活性化機序が明らかになってきた。TGF-βは潜在型で分泌されその後活性化されその作用を発揮する。われわれの検討では組織が修復される急性腎疾患では組織中には主として活性型TGF-βが存在するのに比して、進行性慢性の腎疾患では非活性型のTGF-βが存在する。この現象はTGF-βの活性化不全が組織修復を遅らせ慢性化の要因となることを示唆する。LTBPはTGF-βの組織局在に重要であるが、腎の硬化部位と線維化部位における細胞外マトリックスに大量の潜在型TGF-βが局在することを示した。硬化部位に存在する潜在型TGF-βはマトリックス蛋白の代謝と同時に活性化され再びマトリックス産生を刺激し硬化や線維化組織の保持に役割を果たすと考えられる。
また、in vivoでの遺伝子導入の方法が確立され、我々もアデノウイルスをベクターとした遺伝子導入をの方法を導入した。TGF-βのレセプターの細胞外部分の遺伝子をヒトlgGのFc部分と連結させ分泌型のダイマーとしてアデノウイルスに組込み、筋肉細胞に導入すると、大量の可溶性レセプターが産生される。この可溶性レセプターは血中や組織中のTGF-βと結合し、その活性を阻害する。2型レセプターの可溶性レセプターを腎炎ラットモデルや間質線維化モデルの筋肉細胞に導入したところ、腎病変の著明な改善が認められた。
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