| 研究概要 |
近年,非酵素的糖化タンパク(advanced glycated endproduct;AGE)の蓄積が糖尿病の種々の合併症を引き起こしている可能性が指摘されている.また,非酵素的糖化反応によるAGEの形成にはフリーラジカルが関与し,AGE自体も種々の活性酸素種を産生することが明らかにされ,AGEの蓄積による糖尿病合併症の進行機序には,AGE自体による作用に加え,フリーラジカルが関与している可能性が示されている.我々は糖尿病性腎症における糸球体硬化症と糸球体におけるAGE蓄積との関連を検討するために,腎糸球体の主要細胞外基質(ECM)であるIV型コラ?ゲン(IVc)をin vitroで非酵素的に糖化し,このIVcが培養腎メサンギウム細胞(MCs)機能におよぼす影響を検討してきた.IVcはブドウ糖やリボースとの反応により,分子間の架橋形成を伴うAGE化のみられること,また,活性酸素種との反応によっても分子間の架橋形成が分解とともに認められた.AGE化したIVcはフィブリノーゲンやラミニンなどの他のメサンギウム基質成分との結合性に変化がみられた.また,糖化IVcや活性酸素処理後のIVcはMCsの増殖能に変化を与えること,糖化IVcはMCsにおけるECM分解に関与するMMP-2のmRNAレベルおよび培養上清のゼラチン分解能には有意な影響を及ぼさないものの,MCsのECM成分産生をタンパクレベルおよびmRNAレベルで増加すること,このECM成分のmRNA増加に先立ってTGF-β産生の増加することが明らかとなった.以上の検討より,細胞外基質の糖化や活性酸素種による変化は細胞機能に影響を及ぼすこと,そして糖尿病における糸球体での糖化IVcの蓄積はMCsの細胞外基質産生を増加することにより,糸球体硬化の進展に関与していることが明らかとなった.
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