ヘパリン/ヘパラン硫酸中のFGF結合ドメイン類似体の合成研究

• 研究課題/領域番号: 08772051
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 梶本 哲也 昭和大学, 薬学部, 助教授 (80185777)
• 研究期間 (年度): 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 1996年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: ヘバリン / ヘバラン硫酸 / b-FGF結合ドメイン / 4-アザイズロン酸 / Candida humicola / β-ヒドロキシ-α-アミノ酸 / イズロン酸 / L-スレオニンアルドラーゼ

研究概要

ヘパリン/ヘパラン硫酸中のb-FGF結合ドメインはイズロン酸の4位にグルコサミンが結合した二糖を構成単位とするアリゴマ-であり,本糖鎖の分子レベルでの機能解明にはその構造類似体の合成が必須である。著者は4-アザイズロン酸をイズロン酸の代用単糖とすることで,グリコシル化における立体異性体の副生成を回避できるb-FGF結合ドメイン類似体の合成スキームを考案し,4-アザイズロン酸の酵素的合成を検討した。既に著者らはCandida humicola(AKU4386)由来のL-スレオニンアルドラーゼの触媒する反応を利用して,数十グラムスケールでのグリシンと種々のアルデヒドとの縮合反応に成功しており,2S,3S-配置を有するβ-ヒドロキシ-α-アミノ酸が高収率で生成してくる知見を得ている。そこで,天然型のLーリンゴ酸を出発原料とし5工程で3,4-benzyliden-3,4-butan-1-alを調製した後,グリシンとL-スレオニンアルドラーゼ存在下,縮合させて新規アミノ酸を合成した。本アミノ酸のジオール部分の脱保護の後,得られるトリヒドロキシアミノ酸の一級アルコールをTEMPOでアルデヒド基に変換した。最後に,HCl-AcOEtでBoc基を脱保護し,水素化シアノホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化を行い,低収率乍ら標的分子である4-アザイズロン酸の合成に成功した。

研究成果

• [文献書誌] K.Shibata,K.Shingu,V.P.Vassilev,K.Nishide,T.Fujita,M.Node,T.Fujita,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Kinetic and Thermodynamic Control of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction and Its Application to the Synthesis of Mycestericin D" Tetrahedron Lett.37. 2791-2794 (1996)
• [文献書誌] K.Hiruma,T.Kajimoto,G.Weitz-Schmidt,I.Ollmann,C.-H.Wong: "Rational Design and Synthesis of a l.l-Linked Disaccharide That is Five Times as Active as Sialyl Lewis X in Binding to E-selectin" J.Am.Chem.Soc.118. 9265-9270 (1996)
• [文献書誌] T.Uchiyama,T.J.Woltering,W.Wong,T.Kajimoto,M.Takebayashi,G.Weitz-Schmidt.T.Asakura,M.Noda,C.-H.Wong: "Synthesis of C-Linked Fucopeptides as Inhibitors of E-Selectin" Bioorg.Med.Chem.4. 1149-1165 (1996)
• [文献書誌] T.Kajimoto,Y.Ida: "Structure and Bioactivity of Oligosaccharide" Kobunshi High polimers in Japan. 45. 534-547 (1996)
• [文献書誌] T.Asakura,M.Noda,O.Saita,M.Demura,K.Umemoto,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Determination of the Structure of Sialyl Lewis X Mimetics by 2D-NMR" Reports on Progressive Polymer Physics in Japan.(in press). (1996)
• [文献書誌] T.Miura,M.Aonuma,T.Kajimoto,Y.Ida,M.Kawase,Y.Kawase,Y.Yoshida: "Design and Synthesis of b-Series Ganglioside Mimetics" Synlett. (in press). (1997)