| 研究概要 |
ddY系雄性マウスを用いた.マウスの自発運動量は直径50cm,高さ30cmの円型の3点対型赤外線運動量測定装置で測定した.薬物投与後1時間以内のけいれんの有無,行動を観察し,投与後の自発運動量を2時間測定した.またけいれん後にはしばしば死亡するため死亡率を比較した.マウスにSKF89258(1mg/kg)を蒸溜水に溶解し,週1回腹腔内へ投与した.投与時間は午前群を午後群にわけ,両者を比較した.同様に週1回投与と週2回投与の効果を比較した.SKF89258の単独投与により自発運動の増加とgroomingがみられた.反復投与ではけいれんが観察された.けいれんは四肢,体幹を急激に屈曲させるミオクローヌス様のけいれんで,動作時にしばしば出現した.けいれんの程度が強くなると間代性けいれんへ移行した.けいれんの出現率は週1回投与群では午前実験群は5回目で100%となり,午後の実験群は3回目で100%となった.午後投与群は5回目で100%となった.週1回投与群を週2回投与群では週1回投与群でけいれんが早く出現した.第1回目のSKF89258投与後の自発運動量を比較したところ,午前に比べて午後の投与群で急激な運動量の増加がみられた.またけいれんによりマウスのgroomingは抑制されたが,けいれんのみられなかったマウスでは反復投与によりgroomingの頻度は増加した.SKF89258の反復投与による行動の作用機序を検討するため,マウスにL-DOPA(50mg/kg i.p.),diazepam(10mg/kg i.p.),valproic acid(150mg/kg i.p.),SCH23390(0.05mg/kgs.c.)あるいはphenytoin(20mg i.p.)を投与し,その後SKF89258を投与して検討した.SKF89258の反復投与によるけいれんは,ドパミンD1受容体拮抗薬のSCH23390により完全に抑制された.自発運動量増加作用はSCH23390の併用により完全に抑制され,このけいれんがドパミンD1受容体を介していることが示された.またdiazepamにより有意に抑制された.自発運動量増加作用はSCH23390の併用により完全に抑制された.D1受容体作用薬の反復投与によりけいれんが誘発されることはドパミン受容体はサブタイプにより,けいりんに対する作用が異なることを示唆する.またこのけいれんはGABA受容体の機能をたかめるdiazapamにより抑制され,抗痙攣薬の研究に用いうることことが示された.
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