システインプロテアーゼによるリーシュマニア感染T細胞機能的分化の新しい制御理論

• 研究課題/領域番号: 08877052
• 研究種目: 萌芽的研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 寄生虫学(含医用動物学)
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 姫野 國祐 徳島大学, 医学部, 教授 (50112339)
• 研究分担者: 勝沼 信彦 徳島文理大学, 健康科学研究所, 教授 (50035375) ; 酒井 徹 徳島大学, 医学部, 助手 (40274196) ; 久枝 一 徳島大学, 医学部, 助手 (50243689)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1997
• 研究課題ステータス: 完了 (1997年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 1997年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 1996年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: システインプロテアーゼ / 原虫感染免疫 / リーシュマニア / T細胞 / カテプシンB / Tリンパ球

研究概要

リソソーム内蛋白分解酵素システインプロテアーゼの一つであるカテプシンBを特異的阻害剤によって阻害することにより、リーシュマニア感染感受性のBALB/cマウスは、Th2型からTh1型へとCD4^+Tリンパ球の活性化の方向性が変化し、感染に対して抵抗性となることを見出し報告した(J.Immunol.in press)。この結果から、カテプシンBはTh分化を左右する抗原ペプチド/エピトープのプロセッシングに関与していると考えられ、さらにカテプシンBがプロセッシングに関与するペプチドは選択的にTh2型を誘導する可能性も示唆された。感受性のBALB/cマウスではリソソーム内のカテプシンBが質的量的に抵抗性のDBA/2マウス等に比して過剰であるために、エンドソーム内で消化され切り出されるリーシュマニア抗原のモチーフ/エピトープの中でTh2タイプを活性化する性質のものが優位となり、そのためTh1/Th2の均衡はTh2側に傾きTh1機能が抑制されるために感受性となりIgE産生も亢進すると仮定した。そこでリソソーム内カテプシンB活性を特異的阻害剤(CA074)で阻害することによりTh2を抑制できるか、ひいては結果としてTh1機能を増強できるかを感染BALB/cマウスを用いて検討した。果たして予想したごとくCA074投与マウスではTh2機能が阻害されてIgE産生は抑制され、逆にTh1機能が活性化されたため感染に対して抵抗性を獲得した。このことはBALB/cマウスのエンドソームでは、ヘルパーTリンパ球の活性化をIgE産生誘導型であるTh2タイプの応答へと選択的に向かわせるようなリーシュマニア抗原のプロセッシングがおそらくカテプシンBによって行われているということを示唆している。

研究成果

• [文献書誌] Hisaeda,H.: "Heat shock protein 65 induced by γδ T cells prevents apoptosis of macrophages and contributes to host defense in mice infected with Toxoplasma gondii." J.Immunology. 159. 2375-2381 (1997)
• [文献書誌] Hisaeda,H.: "The role of host-derived heat-shock protein in immunity against Toxoplasma gondii infection." Parasitology Today. 13. 465-468 (1997)
• [文献書誌] Ishikawa.H.: "Expression of heat shock protein in host macrophages correlates with a protective potential against infection with Leishmania major in mice." Parasitology International. 46. 263-270 (1997)
• [文献書誌] Yasutomo,K.: "Fas deficient SCID mouse allows the development of T cells in the thymus." J.Immunology. 158. 4729-4733 (1997)
• [文献書誌] Sakai,T.: "Expression of adhesion molecules on LEC rat peripheral CD4^+T cells:Unique expression of LFA-1 and LECAM-1." J.Trace Elem.Exp.Med.10. 81-88 (1997)
• [文献書誌] Himeno,K.: "Contribution of 65-kDa heat shock protein induced by gamma and delta T cells to protection against Toxoplasma gondii infection." Immunol.Res.15. 258-264 (1996)
• [文献書誌] Himeno,K.: "Medical Aspects of Ptoteases and Protease Inhibitors." Katunuma,N.,Fritz,H.,Kido,H.,and Travis,J., 9 (1997)
• [文献書誌] Hisaeda,H.: "Mechanisms of HSP65 expression induced by γδ T cells in murine Toxoplasma gondii infection." Pathobiology. 64. 198-203 (1996)
• [文献書誌] Himeno,K.: "Contribution of 65-kDa heat shock protein induced by gamma and delta T cells to protection against Toxoplasma gondii infection." Immunol.Research. 15. 258-264 (1996)
• [文献書誌] Hisaeda,H.: "Contribution of extrathymic γδ T cells to the expression of heat shock protein and to protective immunity in mice infected with Toxoplasma gondii." Immunology. 88. 551-557 (1996)
• [文献書誌] Hara,H.: "Human vδ2^+ γδ T-cell tolerance of foreign antigens of Toxoplasma gondii." Proc.Natl.Acd.Sci.USA. 93. 5136-5140 (1996)
• [文献書誌] Hisaeda,H.: "Role of host-derived heat shock protein in protective immunity against infection with Toxoplasma gondii." Parasitology Today. (in press). (1997)
• [文献書誌] Hisaeda,H.: "HSP65 induced by γδ T cells prevents apoptosis of macrophages and contributes to host defense in mice infected with Toxoplasma gondii." J.Immunol.(in press). (1997)