酸化LDLによるマクロファージ増殖機構の解析-特にリゾリン脂質の細胞内情報伝達における役割について

• 研究課題/領域番号: 08877159
• 研究種目: 萌芽的研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内分泌・代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 堀内 正公 熊本大学, 医学部, 教授 (10117377)
• 研究期間 (年度): 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 1996年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: マクロファージ増殖 / 酸化LDL / リゾリン脂質 / スカベンジャー受容体 / ノックアウトマウス / 増殖シグナル

研究概要

本年度の研究成果は、マクロファージ増殖に際し、酸化LDL中のリゾリン脂質の取り込み経路として、スカベンジャー受容体の重要性を明らかにしたことである。具体的には、酸化LDLによるマウス腹腔マクロファージの増殖に対するマレイル化ウシアルブミン(M-BSA)の作用を検討すると、マクロファージの増殖は、M-BSAにより70%抑制された。このM-BSAの抑制作用を検討するために、酸化LDLおよびリゾリン脂質の細胞取り込みに対するM-BSAの効果を検討すると、酸化LDLのマクロファージによる取り込みは、M-BSAにより完全に抑制された、また酸化LDLからマクロファージへのリゾリン脂質の以降はスカベンジャー受容体を介する特異的な取り経路のみ抑制された。次に、スカベンジャー受容体(SR-AI,SR-AII)ノックアウトマウス由来腹腔マクロファージの酸化LDLにより増殖を検討すると、野生型同腹マウス由来マクロファージの30%であった。以上の結果から、酸化LDLによるマクロファージ増殖に際して、スカベンジャー受容体(SR-AI,SR-AII)を介するリゾリン脂質の細胞内への特異的な取り込みの結果、何らかの増殖シグナルが生じる可能性が示唆された。しかし、スカベンジャー受容体(SR-AI,SR-AII)ノックアウトマクロファージも酸化LDLによって増殖すること、およびマクロファージ増殖が百日咳毒素によって抑制される予備実験の結果から、SR-AIおよびSR-AII以外のマクロファージ増殖に関与する酸化LDL受容体の存在が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sasaki,M.et al.: "Reconstituted high density lipoprotein reduces the capacity of oxidatively modified low density lipoprotein for accumulation of cholesteryl esters in macrophages" Atherosclerosis. 119. 191-202 (1996)
• [文献書誌] Sakai,M.et al.: "Lysophosphatidylcholine potentiates the mitogenic activity of modified low density lipoproteins for human monocyte-derived macrophages" Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.16. 600-605 (1996)
• [文献書誌] Matsuda,H.et al.: "Activation of acyl-coenzyme A : cholesterol acyltransferase activity by cholesterol is not due to altered mRNA levels in HepG2 cells." Biochim.Biophys.Acta.1301. 76-84 (1996)
• [文献書誌] Sato,Y.et al.: "Lipoprotein (a) induces cell growth in rat peritoneal macrophages through inhibition of trasforming growth factor-β activation" Atherosclerosis.125. 15-26 (1996)
• [文献書誌] Sakai,M.et al.: "The scavenger receptor serves as a route of internalization of lysophosphatidylcholine in oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation" J.Biol.Chem.271. 27346-27352 (1996)
• [文献書誌] Suzuki,H.et al.: "Resistance to atherosclerosis and susceptibility to infection in scavenger receptor knockout mice" Narure. (in press). (1997)