研究課題/領域番号 |
08J02215
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研究種目 |
特別研究員奨励費
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 国内 |
研究分野 |
機能生物化学
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研究機関 | 北海道大学 |
研究代表者 |
古郡 慶子 北海道大学, 大学院・生命科学院, 特別研究員(DC1)
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研究期間 (年度) |
2008 – 2010
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研究課題ステータス |
完了 (2010年度)
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配分額 *注記 |
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2010年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2009年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2008年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
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キーワード | アルツハイマー病 / リン酸化 / 神経軸索内輸送 / APP / kinesin-1 / JIP1 / 翻訳後修飾 / ライブイメージング |
研究概要 |
アルツハイマー病発症分子機構の通過点としてAβの産生・蓄積が広く受け入れられているが、Aβの異常な産生に先立つ細胞内変化・病態機構については未だ不明である。本研究では、その一因である可能性が考えられているAPPの神経軸索内輸送の変動について、APPのJIP1を介したkinesin-1への結合とリン酸化による制御機構に着目して研究を進めた。これまでに、JIP1遺伝子欠損マウスの大脳皮質初代培養系を用いたAPPの軸索内輸送のライブイメージングにより、JIP1遺伝子欠損型マウスではAPPの順行性輸送の効率、特にその輸送速度に異常が見られることを見出し、APPの効率的な輸送にJIP1を介したタンパク質相互作用が必須であることを見出してきた。さらに生化学的実験によりこの分子機構の制御機構を解析した結果、APP-JIP1-kinesin-1の相互作用がAPP、JIP1、kinesin-1それぞれのリン酸化によって制御を受ける可能性を示してきた。そこで本年度はこの機構の病態における役割について検討を行った。アルツハイマー病の初期症状として気分の低下、感情障害などのうつ症状や睡眠障害など精神障害が多くみられる。そこで抗うつ薬を投与したマウスモデルおよびマウスの週齢を追い、これらのリン酸化状態が変化するかどうか抗リン酸化抗体を用いて生化学的および免疫組織学的解析により検討を行った。その結果、特にこれらの機能を司る脳領域である海馬、視床下部においてAPPおよびJIP1のリン酸化レベルが加齢およびうつ病マウスモデルにおいて変化することを見出し、APPの軸索内輸送の低下がアルツハイマー病初期の病態機構に関与する可能性を示した。
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