線維芽細胞による腫瘍選択的血管新生機構の解明

• 研究課題/領域番号: 08J08875
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 伊藤 孝 千葉大学, 大学院・医学研究院, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2009年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2008年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
• キーワード: VEGF / MMP-7 / sVEGFR-1(sflt-1) / CTGF / 線維芽細胞 / 血管新生 / 血管内皮細胞 / がん / sVEGFR-1 / angiogenesis / endothelial cells / fibroblasts

研究概要

これまで本研究テーマにおいて、主要な血管新生因子として知られるVEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)が正常組織、がん組織いずれにおいても発現があるにも関わらず、血管新生はがん組織に特異的に起こる現象に注目し、実際の生体内ではVEGFを不活性化、活性化を調節する未知の機構があると仮説を立て研究を行ってきた。その際に、血管内皮細胞や線維芽細胞など、正常、がん組織に共通して存在する細胞はVEGFを不活性化する機構を持つこと、がん組織に特異的ながん細胞、炎症細胞などがVEGFを活性化する機構をもつと予想して研究した。
その結果、線維芽細胞から分泌されるVEGFは、CTGF(connective tissue growth factor)が結合することにより不活性化すること、また血管内皮細胞はほとんどVEGFを産生しないがパラクラインによりVEGFが内皮細胞の近傍に集まると、内皮細胞が産生するsVEGFR-1(soluble VEGF Receptor-1)が結合することにより不活性化することをそれぞれ実験で確かめた。さらにこういった内因性のアンタゴニストにより不活性化されたVEGFは自身が産生するMMP-7(matrix metalloproteinase-7)により活性化されることを見出した。その分子機構としてMMP-7が、CTGF、sVEGFR-1を選択的に分解することで抑制性の複合体からVEGFが解放されていることを見出した。これらの分子機構はリコンビナントタンパクのみならず、内因性のタンパク、細胞レベル、ヒトがん移植腫瘍モデルで起こることを実験上確かめた。

研究成果

• [雑誌論文] 癌特異的血管新生スイッチ機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 落合淳志、伊藤孝
  • 雑誌名: 血管医学 10(4) ページ: 35-42
• [雑誌論文] A crucial role for adipose tissue p53 in the regulation of insulin resistance (2009)
  • 著者名/発表者名: Minamino T, Orimo M, Shimizu I, Kunieda T, Yokoyama M, Ito T, Nojima A, Nabetani A, Oike Y, Matsubara H, Ishikawa F, Komuro I.
  • 雑誌名: Nat Med. 15(9) ページ: 1082-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Degradation of soluble VEGF receptor-1 by MMP-7 allows VEGF access to endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊藤孝, ,他
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 2363-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD105-positive cells in pulmonary arterial blood of adult human lung cancer patients include mesenchymal progenitors (2008)
  • 著者名/発表者名: 石井源一郎、伊藤孝, 他
  • 雑誌名: Stem cells 26 ページ: 2523-30
  • 査読あり