新規触媒的不斉Diels-Alder型反応の開発および複雑縮環天然物の全合成

• 研究課題/領域番号: 08J10868
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清水 洋平 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2010年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2009年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2008年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
• キーワード: 糖 / ピルビン酸 / 触媒的不斉Diels-Alder反応 / 触媒的不斉全合成 / Claisen転位 / 分子内アルドール反応 / Pummerer転位 / 天然物 / Diels-Alder反応 / hyperforin / 全合成 / vinylogous-Pummerer転位

研究概要

天然に豊富に存在するグルコースやマンノースといった糖を求電子剤としピルビン酸誘導体を求核剤とした反応の開発を行った。求電子剤となる糖は酸性プロトンを有するヒドロキシル基が多数存在するため通常は保護を行う必要があるが、このような保護基の脱着なしに求核剤が糖を攻撃できる反応を開発できれば、糖を求電子剤とした系に限らず多くの天然物をより効率的に合成できる。それは複雑な縮環系に多くの官能基を有する化合物にも応用できると期待される。目的とする反応を達成するために、まずピルビン酸誘導体を求核剤として選択した。本基質は比較的高い酸性度を有していることから容易に求核的性質を有するエノール型をとると考えられ、さらに糖への付加が進行して得られる化合物はシアル酸であるため、生成物のさらなる修飾により様々な生物活性を有する化合物へと変換できると期待される。糖を求電子剤として様々な金属源を検討したが、その水溶性の高さゆえに取り扱い、分析が困難であったため、初期検討としてラクトールをモデル基質として再び触媒系を検討した。ラクトールはフリーのヒドロキシル基を有しており、また反応点となるアルデヒドがヘミアセタールとして保護された形も糖と類似しているため良いモデル基質となると考えた。ラクトールを用いた検討の結果Fe(III)を用いることで望みとする反応が良好に進行することが明らかとなった。中でもFe(CF_3CO_2)_3が最も良い結果を与えた。マンノースを求電子剤として用いた場合には反応は進行しなかったため、さらなる触媒系の検討を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] The first catalytic asymmetric total synthesis of ent-hyperforin (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Shimizu, S.-L.Shi, H.Usuda, M.Kanai, M.Shibasaki
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 66 ページ: 6569-6584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Synthesis of R207910 (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Saga, R.Motoki, S.Makino, Y.Shimizu, M.Kanai, M.Shibasaki
  • 雑誌名: Journal of American Chemical Society 巻: 132 ページ: 7905-7907
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Total Synthesis of ent-Hyperforin (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Shimizu, S.-L.Shi, H.Usuda, M.Kanai, M.Shibasaki
  • 雑誌名: Angewandte Chemie, International Edition 49 ページ: 1103-1106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Reductive Mannich Reaction to Ketoimines Catalyzed by a Cu(I) Complex (2008)
  • 著者名/発表者名: Du, Y., Wen, X. L., Shimizu Y., Oisaki, K., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Journal of The American Chemical Society 130 ページ: 16146-16147
  • 査読あり
• [学会発表] Hyperforinの触媒的不斉全合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水洋平
  • 学会等名: 若手研究者のためのセミナー(2010)
  • 発表場所: 千葉大学
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Catalytic Asymmetric Total Synthesis of ent-Hyperforin (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水洋平
  • 学会等名: 3rd EuCheMS Chemistry Congress
  • 発表場所: Nurnberg (Germany)
  • 年月日: 2010-08-31
• [学会発表] Hyperforin の不斉全合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水洋平
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] Hyperforin の触媒的不斉全合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水洋平
  • 学会等名: 第35回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 金沢市文化ホール
• [学会発表] Hyperforin の不斉全合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水洋平
  • 学会等名: 有機合成化学セミナー
  • 発表場所: 阿蘇プラザホテル