| 研究課題/領域番号 |
09044288
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| 研究種目 |
国際学術研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 共同研究 |
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| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
上田 國寛 京都大学, 化学研究所, 教授 (00027070)
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| 研究分担者 |
SAMOCHOCKI M ポーランド科学アカデミー, 医学研究センター, 助手
STROSZNAJDER ジョアンナ ポーランド科学アカデミー, 医学研究センター, 教授
田中 静吾 京都大学, 化学研究所, 助教授 (70263150)
MAREK Samochocki POLISH ACADEMY OF SCIENCES,MEDICAL RESEARCH CENTRE,ASSISTANT PROFESSOR
JOANNA Strosznajder POLISH ACADEMY OF SCIENCES,MEDICAL RESEARCH CENTRE,PROFESSOR
安達 善文 京都大学, 化学研究所, 助手 (50201893)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
1998年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1997年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / Aβアミロイド / アポトーシス / NAC / ポリ(ADP・リボース)シンテターゼ / 一酸化窒素(NO) / NO合成酵素(NOS) / NMDA受容体 / PC12細胞 / NO(一酸化窒素) / NOS(NO合成酵素) / α-シヌクレイン / ポリ(ADP-リボース) / PARS |
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| 研究概要 |
1. Aβアミロイドによる神経細胞死の機序の解析(日本側研究者)
(1) Aβアミロイドによる神経細胞死の誘導
分化したPC12細胞に対して、Aβアミロイドの断片25-35(Aβ_<25-35>)は100nMレベルで毒性を示した。その際、一部の細胞がクロマチン凝集を示し、電気泳動でDNAの断片化が検出されたことから、アルツハイマー病(AD)脳における細胞死の少なくとも一部はアポトーシスによるものと考えられた。
(2) NACによるAβアミロイド形成の促進効果
NAC(Non-Aβcomponent of AD amyloid)は単独でもAβ_<25-35>と同程度の凝集能ならびに神経毒性を示し、かつAβの凝集を促進した。このことから、両者が共存することによって、アミロイド形成が促進され、神経細胞障害が増強されることが示唆された。
(3) 神経細胞死におけるポリ(ADP-リボース)シンテターゼ(PARS)の挙動
Aβアミロイド投与後、PARSはいったん活性化された後、急速に不活化された。このことがらAβアミロイドによる神経細胞死においてPARSの活性変動と断片化の関連が示唆された。
2. 神経細胞死における一酸化窒素(NO)の役割の解析(ポーランド側研究者)
Aβアミロイドの神経毒性の機序を、細胞内情報伝達系、特にNOカスケードに着目して解析した。その結果、老齢ラットの海馬と小脳においては、NMDA受容体を介するca^<2+>/カルモデュリン依存性のNOS(NO合成酵素)活性が低下していた。一方、Aβ_<25-35>は定常状態ではNOS活性に影響を及ぼさないが、NMDA受容体反応性のNOS活性化を低下させた。この結果、AD脳において、AβアミロイドがNMDA受容体を介したNOカスケードによる細胞内情報伝達を障害する可能性が示唆された。
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