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アルキル化DNA損傷とその修復

研究課題

研究課題/領域番号 09044350
研究種目

国際学術研究

配分区分補助金
応募区分共同研究
研究分野 分子生物学
研究機関福岡歯科大学

研究代表者

関口 睦夫  福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)

研究分担者 真田 正幸  福岡歯科大学, 歯学部, 講師 (40084264)
早川 浩  九州大学, 医学部, 助手 (70150422)
中別府 雄作  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
作見 邦彦  九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50211933)
続 輝久  九州大学, 医学部, 教授 (40155429)
研究期間 (年度) 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1997年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワードアルキル化剤 / 修復塩基 / モノクローナル抗体 / 遺伝子欠損マウス / DNA修復 / 修復メチルトランスフェラーゼ / 遺伝子ターゲティング / O^6-メチルグアニン
研究概要

アルキル化剤は強力な突然変異誘起作用をもち、動物に投与すると癌を生じる。アルキル化作用をもつ物質は正常の細胞内にも存在し、それが自然突然変異や自然発癌の一因を成しているという指摘もある。アルキル化剤によってDNAに生じる修飾塩基の種類は多いが、その中でO^6-メチルグアニンが突然変異を起こすDNAの傷として注目される。そこでO^6-メチルグアニンを特異的に修復する酵素(O^6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ)を欠くマウスを作製し、この修飾塩基の生成と消失、および発癌との関連を動物固体レベルで検討しようとするのが本研究の目的である。
正常のマウスとMGMT欠損マウスに様々な量のメチルニトロソウレア(MNU)を腹腔内注射したところ、MGMT^<+/+>マウスのLD_<50>が240mg/kgであったのに対しMGMT^<-/->マウスのLD_<50>は20mg/kgであった。致死量以下(2.5mg/kg)のMNU投与によってMGMT^<-/->マウスは正常マウスに比べより高い率で胸腺や肺に腫瘍を生じた。そこでドイツのエッセン大学のRajewsky教授の研究室で作製されたO^6-アルキルグアニンを特異的に認識するモノクローナル抗体を用いてマウスの組織中のMNU投与後のO^6-アルキルグアニン量の時間的変化を逐うことにした。このため本研究班の早川浩と作見邦彦がEssen大学を訪問し、また先方よりT.Schweerが九州大学を訪れて実験を行うとともに、研究結果の解析と今後の研究方向や計画について討議した。本研究計画を完成し論文として発表するにはなお継続して実験することが必要であるが、これまでにMGMT欠損の効果を的確に判定するためのMNU投与量や測定期間が決定された。またモノクローナル抗体による測定の条件も設定でき、さらに実験を継続中である。

報告書

(2件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 研究成果

    (18件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (18件)

  • [文献書誌] Y.Tominaga et al.: "Alkylntion-induced npoptonin of ES celln in which the gone for DNA repair methy ltransferase had been disrupted by gone targeting" Carcinogenesis. 18. 889-896 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Sakumi et al.: "Mothylnitrosouren-induced tumorigenesis in MGMT gone knockout mico" Cancer Res.57. 2415-2418 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Iwakumn et al.: "High ineidence of nitrosamine-induced tumorigenesis in mico lacking DNA repair methyltransferase" Carcinogenesis. 18. 1631-1635 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Kawate et al.: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mico derective in two of the DNA repair genes" Proc.Natl.Acan.Sci.USA. 94 (in press). (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Sekiguchi et al.: "Roles of DNA repair methyltransferase in mutagenesis and enreinogenesis" Jpn.J.Human Genet.42. 389-399 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Igarashi et al.: "Organization and expression of the mouse MTIII gone for preventing tarnsversion mutation" J.Biol.Ghem.272. 3766-3772 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Tominaga, T.Tsuzuki, A.Shiraishi, H.Kawate and M.Sekiguchi: "Alkylation-induced apoptosis of embryonic stem cells in which the gene for DNA repair methyltransferase had been disrupted by gene targeting" Carcinogenesis. 18. 889-896 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Sakumi, A.Shiraishi, S.Shimizu, T.Tsuzuki, T.Ishikawa and M.Sekiguchi: "Methylnitrosourea-induced tumorigenesis in MGMT gene knockout mice" Cancer Res. 57. 2415-2418 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Iwakuma, K.Sakumi, Y.Nakatsuru, H.kawate, H.Igarashi, A.Shiraishi, T.Tsuzuki, T.Ishikawa and M.Sekiguchi: "High incidence of nitrosamine-induced tumorigenesis in mice lacking DNA repair methyltransferase" Carcinogenesis. 18. 1631-1635 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Kawate, K.Sakumi, T.Tsuzuki, Y.Nakatsuru, T.Ishikawa, S.Takahashi, H.Takano, T.Noda and M.Sekiguch: "Separation of killing and tumorigenec effects of an alkylating agent in mice defective in two of the DNA repair genes" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Sekiguchi and K.Sakumi: "Roles of DNA repair methyltransferase in mutagenesis and carcinogenesis" Japan.J.Human Genet. 42. 389-399 (1997)

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    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Igarashi, T.Tsuzuki, T.Kamuma, Y.Tominaga and M.Sekiguchi: "Organization and expression of the mouse MTH1 gene for preventing transversion mutation" J.Biol.Chem.272. 3766-3772 (1997)

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    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Tominaga et al.: "Alkylation-induced apoptosis of ES cells in which the gene for DNA repar methyltransferase had been disrupted by gene targeting" Carcinogenesis. 18. 889-896 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] K.Sakumi et al.: "Methylnitrosourea-induced tumorigenesis in MGMT gene knockout mice" Cancer Res.57. 2415-2418 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] T.Iwakuma et al.: "High incidence of nitrosamine-induced tumorigenesis in mice lacking DNA repair mcthyltransferase" Carcinogenesis. 18. 1631-1635 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] H.Kawate et al.: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mice.defective in two of the DNA repair genes" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. in press (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] M.Sekiguchi et al.: "Roles of DNA repair methyltransferase in mutagenesis and carcinogenesis" Jpn.J.Human Genet.42. 389-399 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] H.Igarashi et al.: "Organization and expression of the mouse MTIII gene for preventing transversion mutation" J.Biol.Chem.272. 3766-3772 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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