ドラッグデザインによる新しい抗がん剤の合成

• 研究課題/領域番号: 09255101
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 松田 彰 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90157313)
• 研究分担者: 綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90127598) ; 関根 光男 (関根 光雄) 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (40111679) ; 渋谷 雅之 徳島大学, 薬学部, 教授 (40027066) ; 佐々木 琢磨 金沢大学, がん研究所, 教授 (90109976)
• 研究期間 (年度): 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 75,000千円 (直接経費: 75,000千円); 1999年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円); 1998年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円); 1997年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円)
• キーワード: 代謝拮抗剤 / ヌクレオシド / 抗がん剤 / アポトーシス / カスパーゼ / p53 / RNA合成阻害剤 / ドラッグデザイン / 血管新生 / エンジイン

研究概要

1.新規抗腫瘍性ヌクレオシドEcydは、注射薬として固形癌を対象に米国で第1相臨床試験に入った.2.種々のヒト腫瘍細胞のエチニルヌクレオシドに対するin vitro薬剤感受性を調べ,各細胞におけるp53の表現型との関連性を検討し,変異型p53遺伝子を有する腫瘍細胞は,野生p53遺伝子を有する腫瘍細胞に比較し有意に感受性が低いことを明らかにした.3.EcydおよびEurdは哺乳動物細胞内でEcyd 5'-triphosphate(ECTP),またはethynyluridine 5'-triphosphate(EUTP)に代謝され,これらがCTPまたはUTPとRNA polymeraseを競合的に強く阻害した(ECTP ; Ki=21nM、CTP ; Km=8μM、EUTP ; Ki=84nM、CTP ; Km=13μM).ヒト癌細胞でのECTPの細胞内滞留時間の半減期は15〜30時間であった.EcydはFM3A細胞の28SrRNAのfragmentationを引き起こし、3.2kb,3.0kb,および1.5kbに断片化した.その切断様式を解明した.さらに,Ecydによる作用機序の一つに内因性Rnase Lの活性化経路が関与している可能性が示唆された.4.Ecydの構造―活性相関を調べる目的で,4'α-位に種々の炭素官能基を導入したdCydおよびCyd誘導体を合成した.これらの中で,4'α-Me,CN,およびC=CH体がL1210細胞に10^<-7>Mで増殖抑制活性を示したが,KB細胞には活性を示さなかった.しかし,こららの化合物は,強力な抗HIV作用を示した.5.蛋白合成阻害剤であるホスミドシンの脱メチル体とそのN-アセチル体を合成した.これらは,種々のヒト胃・大腸がん細胞の増殖をIC_<50>=6-190μMで抑制した.6.ハロゲン化オリゴピロール誘導体を合成し、それらのDNA切断活性と抗腫瘍活性を測定し活性物質を見いだした.

研究成果

• [文献書誌] Takatori S., et al.: "Antitumor mechanisms and metabolism of novel antitumor nucleoside analogues, 1-(3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl)cytosine and 1-(3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl)uracil"Cancer Chemother.Pharmacol.. 44. 97-104 (1999)
• [文献書誌] Hanaoka K., et al.: "Antitumor activity and novel DNA-self-strand-breaking mechanism of CNDAC(1-(2-C-cyano-2-deoxy-β-D-arabino-pentofuranosyl)cytosine and its N^4-palmitoyl derivative(CS-682)"Int.J.Cancer. 82. 226-236 (1999)
• [文献書誌] Minakawa N., et at.: "Mechanism-based design of inosine 5'-monophosphate dehydrogenase inhibitors : Synthesis and biological activities of 5-ethynyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazole-4-carboxamide(EICAR) and its drivatives"Current Med.Chem.. 6. 597-610 (1999)
• [文献書誌] Nomura M., et al.: "Synthesis and biological activities of 4'α-C-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides"J.Med.Chem.. 42. 2901-2908 (1999)
• [文献書誌] Zhang M., et al.: "Determinants in chemosensitivity of oncogene-transformed NIH3T3 cells to 2'-C-cyano-2'-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine"Internatl.J.Oncol.. 14. 543-549 (1999)
• [文献書誌] Wakayama M., et al.: "Decarboxylative cycloaromatization of enediyne model compounds-mechanism of radical and ionic pathway"Tetrahedron Lett.. 41. 95-98 (2000)
• [文献書誌] K.Nishikawa: "A prospective evaluation of new rapid urease tests before and after eradication treatment of Helicobacter pylori, in comparison with histology, culture and ^<13>C-urea brea breath test"Gastrointest. Endosc.. 51. 164-168 (2000)
• [文献書誌] Hattori,H.,et al.: "The structural requirements of the sugar moiety for the antitumor activities of new nucleoside antimetabolites, 1-(3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine and -uracil." J.Med.Chem.41. 2892-2902 (1998)
• [文献書誌] Ogawa,A.,et al.: "Synthesis and antituor activity of nucleosides that have a hydroxylamino group instead of a hydroxyl group at the 2'or 3'position at the sugar moiety." J.Med.Chem.41. 5094-5107 (1998)
• [文献書誌] Ogawa,A.,et al.: "2'-Deoxy-2'-hydroxylaminocytidine : A new antitumor nucleoside that inhibits DNA synthesis although it has a ribonucleoside structure." Bioorg.Med.Chem.lett.8. 1913-1918 (1998)
• [文献書誌] Miura,S.,et al.: "Antitumor activity of a-novel orally effective nucleoside, 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine." Cacer Lett.129. 103-110 (1998)
• [文献書誌] Minakawa,N.,et al.: "Ring-expanded purine nucleosides. The synthesis and cytotoxicity of imidazo[4,5-c]azepine nucleosides." Tetrahedron. 54. 13517-13528 (1998)
• [文献書誌] Takatori.S.,et al.: "The characterization of cell death induced by 1-(3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine (ECyd) in FM3A cells." Nucleosides Nucleotides.17. 1309-1317 (1998)
• [文献書誌] Ichikawa,S.et al.: "Synthesis of 3′-β-branched uridine derivatines via intramolecular Raformatsky-type reaction promoted by SmI_2." J.Org.Chem.62. 1368-1375 (1997)
• [文献書誌] Hassam,A.E.A.et al.: "Chelation-controlled and nonchilation controlled diasterestacial selective thiophenol addition reactions at the 2′-position...." J.Org.Chem.62. 11-17 (1997)
• [文献書誌] Nakanishi,T.et al.: "Carrier-mediated transport of oligopeptides on human fibrosarcoma cell line HT-1080" Cancer Res.57. 4118-4112 (1997)
• [文献書誌] Ohta,Y.et al.: "Vascular endtherial growth factorand lymphonode metastasis in primary lung cancer." Br.J.Cancer. 76. 1041-1045 (1997)
• [文献書誌] Wada,T.et al.: "Chemical synthesis of oligodeoxyribonuclestides using N-unprotected H-phosphonate monomers....." J.Am.Chem.Soc.119. 12710-12721 (1997)
• [文献書誌] Shishido,K.et al.: "Synthesis and evaluation of the hybid molecules possessing DNA-cleaving activity." Bioorg.Med.Chem.Lett.7. 2617-2622 (1997)