がん進展に関わる分子の診断・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 09255103
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 今井 浩三 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60117603)
• 研究分担者: 西 信三 北海道大学, 医学部, 教授 (20001894) ; 関谷 剛男 国立がんセンター研究所, 部長 (70142651) ; 湯浅 保仁 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (80111558) ; 池田 義孝 大阪大学, 医学部, 助手 (60252657) ; 高橋 雅英 名古屋大学, 医学部, 教授 (40183446) ; 谷口 直之 大阪大学, 医学部, 教授 (90002188)
• 研究期間 (年度): 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 75,000千円 (直接経費: 75,000千円); 1999年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円); 1998年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円); 1997年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円)
• キーワード: マトリライシン / CDX2 / hMLH1 / AGL1 / Differential Display / alpha 1, 6 fucosy1 transferase / RET / AFPトランスジェニックマウス / がん進展 / 遺伝子診断 / がんの浸潤転移 / 遺伝子治療 / 家族性胃癌 / DNAメチル化 / DNAミスマッチ修復酵素遺伝子 / α1, 6フコース転移酵素遺伝子 / がん関連遺伝子

研究概要

がんの進展に深く関わる遺伝子群を解析し、本研究班では、以下の諸点を明らかにした。
1.癌細胞の浸潤・転移にきわめて重要な働きをするマトリライシンの消化器癌における発現を検討し、浸潤先進部におけるマトリライシンの発現が大腸癌および食道癌の患者予後と有意にかつ臨床病理因子とは独立して関連することを見い出した。
2.消化管の発生・分化に関与する転写因子CDX2は分化程度が強いがんほど発現が高く、CDX2と分化型胃がんとの関連が示唆された。高齢者の胃がんの一部は、hMLH1のメチル化により発症する可能性が示された。
3.神経膠腫においてcyclin D3遺伝子、並びに新規遺伝子AGL1の増幅、過剰発現、膵がんの進展に伴うUPA遺伝子上流の低メチル化を見い出し、それぞれの腫瘍の治療の標的となり得ることを示唆した。
4.ヒトAFPを恒常的に産生するトランスジェニックマウス(TG-3)におけるミエリンタンパクペプチドを抗原とする実験的脳脊髄炎の発症を検討し、自己免疫性関節炎や甲状腺炎と同様に発症を抑制することを明らかにした。
5.Differential Display法により多発性内分泌腫瘍症(MEN)2A型、2B型変異を有するRET遺伝子の活性化に伴って発現が変化する遺伝子を検討し、活性過多RET遺伝子を発現する細胞においてI型プロaコラーゲン、リシルオキシダーゼの発現低下、カテプシンLの発現増強が観察された。
6.卵巣癌組織におけるα1, 6フコース転移酵素(α1,6FucT)遺伝子の発現を検討し、mRNA、酵素タンパク質、酵素活性のいずれもが漿液性腺癌で特異的に高発現していること、その癌組織ではα1, 6フコシル化糖鎖が増加していることを見い出した。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto, H., Imai K. et al.: "Association of matrilysin expression with recurrence and poor prognosis in human esophageal squamous cell carcinoma"Cancer Res. 59. 3313-3316 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto, H., Imai K. et al.: "Gastric cancers of the microsatellite mutator phenotype display characteristic genetic and clinical features"Gastroenterology. 116. 1348-1357 (1999)
• [文献書誌] Yoshida, Y., Imai K. et al.: "Development of the arbitarily primed-representational difference analysis and its use for genetic markers."Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96. 610-615 (1999)
• [文献書誌] Kanamori, M., Sekiya, T. et al.: "Microsatellite instability and the PTEN1 gene motation in a subset of early onset gliomas carrying germline mutation or promoter methylation of the hMLH1 gene"Oncogene. (in press). (2000)
• [文献書誌] Murakami, H., Takahashi, M. et al.: "Rho-dependent and independent tyrosine phosphorylation of local adhesion kinase, paxillin and p130Cas mediated by Ret Kinase"Oncogene. 18. 1975-1982 (1999)
• [文献書誌] Ko, J-H., Ikeda. Y. et al.: "Regulation of the GnT-V promoter by the transcription factor Ets-1 in various cancer cell lines"J. Biol. Chem. 274. 22941-22948 (1999)
• [文献書誌] Kurokawa,S.et al.: "Enhanced expression of matrilysin (MMP-7) in the front of tumor invasion in early colorectal cancer." Cancer Res.in press. (1999)
• [文献書誌] Shinoda,M.et al.: "Effective adoptive immunotherapy by T-LAK cells retargeted with bacterial superantigen-conjugated antibody to MUC1 in xenografted SCID mice." Cancer Res.58. 2838-2843 (1998)
• [文献書誌] Takaoka,A.S.et al.: "Cloning and charactarization of the human beta4-integrin promoter and enhancers." J.Biol.Chem.273. 33848-33856 (1998)
• [文献書誌] Motoya S,et al.: "Interaction between CD45-AP protein tyrosine kinases involvede in T cell receptor signaling." J.Biol.Chem.274. in press (1999)
• [文献書誌] Takaoka A.et al.: "Suppression of invasive properties of colon cancer cells by a metastasis suppressor KAI1 gene." Oncogene. 16. 1443-1453 (1998)
• [文献書誌] Y〓ta,A.et al.: "Prolonged survival enhances peritoneal disseminatio of gastric cancer cells." Oncogene. 16. 2681-2686 (1998)
• [文献書誌] Adachi,T.,et al.: "Increased sensitivity of gastric cancer cells to NK and LAK cells by antisense suppression of UDP-GalNAc:polypeptide N-acetyl galactosaminyltransferase" J.Immunol.(in press). (1997)
• [文献書誌] Takaoka,A.,et al.: "Suppression of invasive properties of colon cancer cells by a metastasis suppressor KAII gene." Oncogene. (in press). (1997)
• [文献書誌] Takaoka,A.,et al.: "Anti-cell death activity promotes pulmonary metastasis of melanoma cells." Oncogene. 14. 2971-2977 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto,H.,et al.: "relation of enhanced secretion of active matrix metalloproteases with spread in human hepatocellular carcinoma." Gastroenterology. 112. 1290-1296 (1997)
• [文献書誌] Takai,S.,et al.: "A human UDP-GalNAc:polypeptide,N-acetylgalactosaminyltransferasetype 1 gene is located at the chromosomal region 18q12.1." Human Genet. 99. 293-294 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto,H.,et al.: "Inverse association of cell adhesion regulator messenger RNA expression with metastasis in human colorectal cancer." Cancer Res.56. 3605-3609 (1996)