プレセニリン断片の細胞生物学的解析

• 研究課題/領域番号: 09267243
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: (財)東京都精神医学総合研究所
• 研究代表者: 森 啓 (財)東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究部門・研究員(副参事) (10159189)
• 研究分担者: 佐原 成彦 (財)東京都精神医学総合研究所, 技術部, 研究員 (40261185) ; 山本 明広 (財)東京都精神医学総合研究所, 技術部, 研究員 ; 亀谷 富由樹 (財)東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究部門, 研究員 (70186013) ; 宇佐美 美穂子 (財)東京都精神医学総合研究所, 技術部, 研究員 (10261182)
• 研究期間 (年度): 1997
• 研究課題ステータス: 完了 (1997年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 1997年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / プレセニリン-1 / 突然変異 / 家族性アルツハイマー病 / アミロイド蛋白 / カスパーゼ / アポトーシス

研究概要

早期発症型家族性アルツハイマー病の原因遺伝子プレセニリン1(PS1)は467残基のアミノ酸からなる膜タンパク質であることが知られている。トランスジェニックマウスおよび培養細胞等の解析から、このPS-1の突然変異がアミロイド線維の主成分であるAβ42を増加させることが明らかとなってきた。このことは、PS-1がAβの前駆体タンパク質(APP)の代謝過程に大きく関与していることを示唆している。このPS-1蛋白が家族性アルツハイマー病脳内では正常脳内とは異なった代謝をする結果APP代謝の異常を引き起こすことが示唆する報告もあり、この点について検討した。また、アポトーシスによる細胞死機構がアルツハイマー病の神経変性死についても関与することが議論されており、未決着の状態であったことから調査を進めた。
その結果、ヒト脳内ではPS-1蛋白はPS-1遺伝子の異常(点突然変異)の有無に関係なく、28kDaのNTFと18kDaのCTFの2つのペプチド断片に分解された状態で存在することが確定した。また、アポトーシスに関連したCaspase-3断片は分子量43kDaをしめすププチド断片であることが提唱されているが、この分子量を目安に解析したところ、PS-2断片にはあるが、PS-1断片には見出されなかった。今後はAPPとPS-1あるいはPS-2との直接・間接を含めた結合様式を明らかにすることが重要であり、この点に焦点をあてていきたい。

研究成果

• [文献書誌] Ishii,K., Tamaoka,A., Mizusawa,H.et al.: "Aβ1-40 but not Aβ1-42 levels in cortex correlate with apolipoprotein E e4 allele dosage in sporadic Alzheimer's disease" Brain Res.748. 250-252 (1997)
• [文献書誌] Ishii,K., Ii,K., Hasegawa,T.et al.: "Increased Aβ42(43)-plaque deposition in early-onset familial Alzheimer's disease brains with the deletion of exon 9 and the missense point mutation(H163R)in the PS-1 gene" Neurosci.Lett.228. 17-20 (1997)
• [文献書誌] Sawamura,N., Tamaoka,A., Shoji,S.-l.et al.: "Characterization of amyloid β protein species in cerebral amyloid angiopathy of a cynomolgous monkey by immunocytochemistry and enzyme-linked immunosorbent assay" Brain Res.764. 225-229 (1997)
• [文献書誌] Okochi,M., Ishii,K., Usami,M.et al.: "Proteolytic processing of presenilin-1(PS-1)is not associated with Alzheimer's disease with or without PS-1 mutations" FEBS Lett.418. 162-166 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto,A., Takagi,H., Kitamura,,D.et al.: "Deficiency in Protein L-isoaspartyl Methyltransferase Results in a Fatal Progressive Epilepsy" J.Neurosci.(in press). (1997)
• [文献書誌] Tamaoka,A., Fraser,P.E., Ishii,K.et al.: "Amyloid-β-protein isoforms in brain of subjects with PS1-linked,βAPP-linked and sporadic Alzheimer's disease" Mol.Brain Res.(in press). (1998)