| 研究概要 |
B細胞抗原受容体(BCR)を介するシグナルはB細胞の活性化・分化に必須の役割をしている。最近の研究成果はBCRシグナルに抑制的に働く抑制性レセプターの存在を明らかにしてきており、特にBCRシグナルの終結・減弱に重要な役割をしていることが、推定されている。我々の研究はBCRシグナルの細胞内シグナル伝達機構、又B細胞に発現している抑制性セレプターFc?RIIB,PIR-BのBCRシグナル抑制分子機構を明らかにすることを目的とする。
BCRとFc?RIIBをクロスリンクすると、BCRを介するカルシウム動員の阻害等シグナルが抑制される。Fc?RIIBの細胞内領域に含まれるITIMの中に存在するチロシン残基がLynにより燐酸化されることが、阻害シグナルを展開する上で必須であることを明らかにした。燐酸化ITIMに結合するSH2を含むシグナル分子としてin vitroでSHP-1,SHIPが結合することが示されていたが、どちらの分子がin vivoでFc?RIIBを介する阻害シグナルに関与するか解明されていなかった。SHP-1,SHIPは欠損B細胞を樹立することにより、この課題にapproachした結果SHIP欠損B細胞ではFc?RIIBによる阻害が解除され、SHIPの機能的重要性を明らかにすることができた。
B細胞上に発現してFc?RIIB同様に抑制性レセプターとして働くPIR-Bもその細胞内領域に5つのITIM like領域を含んでいる。この5つのITIMの変異株を作製し、必須のITIMをmapしたところ、細胞膜領域から数えて4番目と5番目のITIMが必須であることが明らかになった。またこの4,5番目のITIMのみを含むPIR-BにSHP-1とSHP-2が結合することが明らかになった。更にSHP-1/SHP-2のPER-Bを介する阻害シグナルへの機能的関与を欠損B細胞を樹立することにより探索しているところである。
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