神経細胞死の防御と機能修復

• 研究課題/領域番号: 09280101
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小宮 義璋 群馬大学, 医学部, 教授 (50010046)
• 研究分担者: 井出 千束 京都大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70010080) ; 堀江 秀典 横浜市立大学, 医学部, 講師 (80046135) ; 高坂 新一 国立精神神経センター, 神経研究所, 部長 (50112686) ; 和中 明生 福島県立医科大学, 生体情報伝達研究所, 教授 (90210989) ; 福田 淳 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90028598) ; 辻本 賀英 大阪大学, 医学部, 教授 (70132735) ; 加藤 泰治 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (60094364)
• 研究期間 (年度): 1997 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 249,000千円 (直接経費: 249,000千円); 2000年度: 64,000千円 (直接経費: 64,000千円); 1999年度: 61,000千円 (直接経費: 61,000千円); 1998年度: 60,000千円 (直接経費: 60,000千円); 1997年度: 64,000千円 (直接経費: 64,000千円)
• キーワード: 神経細胞死 / アポトーシス / Bcl2 / Galectin1 / リポコルチン1 / ミクログリア / 上衣細胞 / 軸索再生 / Galectin-1 / 神経栄養因子 / 神経再生 / シナプス再形成 / 成長困錐 / 神経機能修復 / DP5 / smn / 脊髄性筋萎縮症 / Iba-1 / 肝由来神経活性化因子(LDNA) / ニューロフィラメント

研究概要

アポトーシス誘発にはミトコンドリアVDACが重要な役割を果たしているという考えを抗VDAC抗体を用いて確かめ、更にBH4ペプチドに膜透過性を付与し、細胞外から添加可能なアポトーシス抑制剤としての効果を認め、神経変性疾患治療への応用を示唆した。またカテプシンD欠損マウスでは、神経性セロイドリポフスチン蓄積症の表現型が認められ、カテプシンDが原因遺伝子の一つである可能性を明らかにすると共に、神経細胞死誘導因子であるDP5ノックアウトの作成が進んでいる。酸化型ガレクチン-1は損傷後軸索やシュワン細胞から分泌され、マクロファージに働きかけ、神経再生促進因子を分泌させて、軸索再生を促進させる機構を明らかにした。ミクログリア特異的カルシウム結合蛋白であるIba-1は受容体からRacの活性化に至るシグナル伝達の中で、通常の細胞では存在しないPLCγを介する新しいシグナル伝達経路を作り出す分子であることを発見した。脊髄損傷ラットの修復には脈絡叢上衣細胞が有効な支持細胞となり、またネコ視神経切断に対してはBDNF,CNTF及びForskolinが機能的異常を抑制することを見出した。また再生している軸索内ではニューロフィラメントHサブユニットの離脱が早期に起こり、細胞骨格を組替えて再生に対処する早期のトリッガーになっていることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Tsuda,M.,Tashiro,T.& Komiya,Y.: "Selective solubilization of high-molecular mass neurfilament subunit during nerve regeneration."Journal of Neurochemistry. 74(2). 860-868 (2000)
• [文献書誌] Ohsawa,K.,Imai Y.,Kanazawa,H.Sasaki,Y.& Kohsaka,S.: "Involvement of Iba1 in membrane ruffling and phagocytosis"Journal of Cell Science. 113. 3073-3084 (2000)
• [文献書誌] Inagaki,Y.,Sohma,Y.Horie,H Nozawa,R.& Kadoya,T.: "Oxidized galectin-1 Aromotes axonal regeneration in peripheral nerves but not possess lectin properties."European Journal of Biochemistry. 267. 2955-2964 (2000)
• [文献書誌] Inoue,T.,Sasaki,H.,Hosokawa,M.& Fakada,Y.: "Axonal regeneration of mouse retinal ganglion cells by peripheral nerve transplantation : a quantitative study."Restorative Neurology and Neuroscience. 17. 23-39 (2000)
• [文献書誌] Takeda,J.,Sato,Y.Kiyosawa H.Mori,J.Yokoya,S.,Irisawa A,Miyata,M.Ohara,K.Wanaka,A et al: "Anti-tumor immunity against CT26 colon tumor in mice immunized with plasmid DNA encoding beta-galactosidase fused to……"Cell Immunology. 204. 11-18 (2000)
• [文献書誌] Shimizu,Y.& Tsujimoto,Y.: "Pro-apoptotic BH3-only Bcl-2 family members induce cytochrome c release but not mitochondrial membrane potential loss,…"Proceedings of National Academy of Science of USA. 97. 577-582 (2000)
• [文献書誌] Ohsawa,I,Takamura,C.,Morimoto,T.Ishiguro,M.et al: "Amino-terminal region of seretct form of amyloid precursor protein Stimulates proliferation of neural stem cells"Earopean J.Neuroscience. 141. 1-7 (1999)
• [文献書誌] Morie,H.,Inagaki,Y.,Sohma,Y.Nozawa,R.et al.: "Galectin-1 regulates initial axonal growth in peripheral nerves after axotomy."J.Neuroscience. 19. 9964-9974 (1999)
• [文献書誌] Imaizumi.K.,Morihara,T,Mori,Y.Katayama et al.: "The cell-death-promoting gene,DP5,ahioh interacts with the BclZ family, is induced during neuronal apoptosis following exposure to amylord beta protein."J.Biological Chemistry. 274. 7975-7981 (1999)
• [文献書誌] Shimizu,S.Narita,M.Tsujimoto: "Bcl-2 family proteins regulate the relene of apoptogenic cytochrome C by the mitochondrial VDAC."Nature. 399. 483-487 (1999)
• [文献書誌] Sahara,S.Aoto.M,Eguchi,Y Iwamoto,N.Yoneda,Y.et al.: "Acinus is a caspase-3-activated protein required for apoptotic chromatin condensation."Nature. 401. 168-173 (1999)
• [文献書誌] Isahara,K.,Ohsawa,Y Kamamori,S,Shibata,M.et al.: "Regulation of a novel pathway for cell death by lysosomal aspantic and ayteine proteinases."Neuroscience. 91. 233-249 (1999)
• [文献書誌] Ohbayashi,K.,Fukura,H.Inoue,H.K.Komiya,Y and Igarashi,M.: "Stimulation of L-type Ca^<2t>channel in growth cones activates two independent signaling pathways." Journal of Neuroscience Research. 51. 682-696 (1998)
• [文献書誌] Yamamoto,Y.,Yasuda,Y.,Kimura,Y.and Komiya,Y.: "Effects of cilostazol,and antiplatelet agent,on axonal regeneration following nerve injury in diabetic rats." European Journal of Pharmacology. 352. 171-178 (1998)
• [文献書誌] Kurachi,M.,Kikumoto,M.,Tashiro,H.,Komiya,Y.and Tashiro,T.: "Real-time observation of the Disassembly of stable neurotic microtubules induced by Laser transection:Possible mechanisms of microtubule stabilization in neurctes" Cell Motility and the Cytoskeleton. 42. 87-100 (1999)
• [文献書誌] 第12回「大学と科学」公開シンポジウム組織委員会: "神経難病への挑戦 神経細胞を死から守るため" クバプロ(東京), 163 (1998)
• [文献書誌] Tsuda,M., Tashiro,T. & Komiya,Y.: "Increased Solubility of high-molecular-mass neurofilament subunit by suppression of dephosphorylation:its relation to axonal transport." Journal of Neurochemistry. 68(6). 2558-2565 (1997)
• [文献書誌] Tashiro,T., Komiya,Y., Kurachi,M.et al.: "Direct Visualization and characterization of stable microtubules from the neurites of cultured dorsal root ganglion cells." Journal of Neuroscience Research. 50(1). 81-93 (1997)
• [文献書誌] Imai,T., Ibata,I., Ito,D., Ohsawa,K. & Kohsaka,S.: "A Novel gene iba1 in the major histocompatibility complex class III region encoding an EF hand protein expressed in a monocytic lineage." Biochemcal Biophyscal Research Communications. 224. 855-862 (1996)
• [文献書誌] Horie,H., Sakai,I., Akahori,Y. & Kadoya,T.: "IL-1 β enhances neurite regeneration from transected-nerve terminals of adult rat DRG." Neuroreport. 8. 1995-1959 (1997)
• [文献書誌] Imaizumi,K., Tsuda,M., Imai,Y., Wanaka,A., et.al: "Molecular cloning of a novel poly peptide,DP5,induced during programmed neuronal death." Journal of Biological Chemistry. 272. 18842-18848 (1997)
• [文献書誌] Iwahashi,H., Eguchi,Y., Yasuhara,N.et al.: "Synergistic anti-apototic activity between Bcl-2 and SMN implicated in spinal muscular atrophy." Nature. 390(27). 413-417 (1997)
• [文献書誌] 小宮義璋: "軸索内輸送実験医学別冊Bio Science用語ライブラリー脳神経(御子柴克彦編)" 羊土社, 248(40-41) (1997)