神経細胞死とその防御の分子制御

• 研究課題/領域番号: 09280104
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043)
• 研究分担者: 金澤 一郎 東京大学, 医学部, 教授 (30110498) ; 小宮 義璋 群馬大学, 医学部, 教授 (50010046) ; 池田 穣衛 東海大学, 総合医学研究所, 教授 (50266467) ; 高坂 新一 国立精神・神経センター, 神経研究所, 部長 (50112686) ; 永津 俊治 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (40064802)
• 研究期間 (年度): 1997 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 79,100千円 (直接経費: 79,100千円); 2001年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2000年度: 23,000千円 (直接経費: 23,000千円); 1999年度: 15,800千円 (直接経費: 15,800千円); 1998年度: 17,500千円 (直接経費: 17,500千円); 1997年度: 19,800千円 (直接経費: 19,800千円)
• キーワード: 神経細胞死 / ハンチントン病 / 脊髄小脳変性症 / トリプレットリピート / パーキンソン病 / 環境因子 / 神経栄養因子 / 神経再生 / 脊髄小脳変性病

研究概要

単一遺伝子異常による神経細胞死の機序解明に関し,Huntington病,歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症,Machado-Joseph病のトランスジェニックアニマルの作製に成功し,神経細胞死の分子機構解析を推進した.歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症では,伸長CAGリピートを含む変異タンパクの核移行,核内集積を確認.更に核内タンパクが転写因子の1つと結合,CREB-依存性の転写の活性化を障害することを見出した.
Parkinson病に関しては,6番染色体長腕に連鎖する常染色体性劣性遺伝の家族性パーキンソン病(PARK2)の原因遺伝子のポジショナルクローニングに成功し,Parkinと命名した.またParkin蛋白がユビキチンリガーゼ(E3)の一種であることを明らかにし,本酵素の基質候補として22kDa-alpha-synucleinとPael receptorを同定した.孤発型パーキンソン病については,発症候補物質として,内因性N-methyl(R)salsolinolと3',4'DHBnTlQを同定した.またParkinson病の遺伝子治療を動物モデルで成功させた.
神経細胞死の防御と機能修復に関しては,Bcl-2がSmnと結合し,細胞死抑制活性を相乗的に増進することを明らかにした.またアポトーシス過程で活性化される新規遺伝子DP5を同定した.更に,肝細胞培養上清中に末梢神経再生を促進する因子が存在していることを発見し,この因子が中枢神経再生も促進する活性を持つことを明らかにした.またミクログリアのの活性化機構に関与する新規のカルシウム結合蛋白であるIba1を見出した.

研究成果

• [文献書誌] Imai Y, , et al.: "An unfolded putative transmembrane polypeptide,which can lead to endoplasmic reticulum stress,is a substrate of parkin"Cell. 105. 891-902 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kubo S, et al.: "Parkin is associated with cellular vesicles"J Neruochem. 78. 42-54 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Lu CS, et al.: "Clinical and genetic studies on familial parkinsonism: The first report on a parkin gene mutation in a Taiwanese family"Mov Disord. 253. 164-166 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimura H, et al.: "Ubiquitination of a new form of α-synuclein by parkin from human brain:Implications for Parkinson's disease"Science. 293. 263-269 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takanashi M, et al.: "ron accumulation in the substantia nigra of autosomal recessive juvenile parkinsonism(ARJP)"Parkinsonism Related Disord. 7. 311-314 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wang M, et al.: "Developmental changes in the expression of parkin and UbcR7,a parkin-interacting and ubiquitin-conjugating enzyme,in rato brain"J Neurochem. 77. 1561-1568 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Imai Y, , et al.: "An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin"Cell. 105. 891-902 (2001)
• [文献書誌] Kubo S, et al.: "Parkin is associated with cellular vesicles"J Neruochem. 78. 42-54 (2001)
• [文献書誌] Lu CS, et al.: "Clinical and genetic studies on familial parkinsonism : The first report on a parkin gene mutation in a Taiwanese family"Mov Disord. 253. 164-166 (2001)
• [文献書誌] Shimura H, et al.: "Ubiquitination of a new form of α-synuclein by parkin from human brain : Implications for Parkinson's disease"Science. 293. 263-269 (2001)
• [文献書誌] Takanashi M, et al.: "ron accumulation in the substantia nigra of autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP)"Parkinsonism Related Disord. 7. 311-314 (2001)
• [文献書誌] Wang M, et al.: "Developmental changes in the expression of parkin and UbcR7, a parkin-interacting and ubiquitin-conjugating enzyme,in rato brain"J Neurochem. 77. 1561-1568 (2001)
• [文献書誌] Matsuyama N, et al.: "Identification and characterization of the miniature pig"Genomics. 69. 72-85 (2000)
• [文献書誌] Yoshizawa T, et al.: "Cell cycle arrest enhances the in vitro cellular toxicity of the truncated Machado-Joseph disease gene product with an expanded polyglutamine stretch"Hum Mol Genet. 9. 69-78 (2000)
• [文献書誌] Shimura H, et al.: "Familial Parkinson disease gene product, parkin, is a ubiquitin-protein ligase"Nature Genet. 25. 302-305 (2000)
• [文献書誌] Kitada T, et al.: "Molecular cloning, gene expression, and identification of a splicing variant of the mouse parkin gene"Mammalian Genome. 11. 417-421 (2000)
• [文献書誌] Tsuda M, et al.: "Selective solubilization of high-molecular-mass neurofilament subunit during nerve regeneration"J Neurochem. 74. 860-868 (2000)
• [文献書誌] Ohsawa K, et al.: "Involvement of lba1 in membrane ruffling and phagocytosis of macrophages/microglia"Mammalian Genome. 113. 3073-3084 (2000)
• [文献書誌] Mizuno Y: "Genetics of Parkinson's disease"Biomed Pharmacother. 53. 109-116 (1999)
• [文献書誌] Shimura H: "Immunohistochemical and subcellular localization of Parkin protein: absence of protein in autosomal resessive Juyenile Parkinsonism patients"Ann Neurol. 45. 668-672 (1999)
• [文献書誌] Wang M,: "Polymorphism in the Parkin gene in sporadic Parkinson's disease"Ann Neurol. 45. 655-658 (1999)
• [文献書誌] Hadano S: "A yeast artificia chromosome-based physical map of the juvenile amyottophic lateral sclerosis (ALS2) critical region on human chroimosome 2q33-34"Genomics. 55. 106-112 (1999)
• [文献書誌] Kurachi M: "Real time obervation of the disassembly of stable neuritic microtubules induced by laser transection: possible mechanisms of microtubule stabilization in neurites"Genomics. 42. 87-99 (1999)
• [文献書誌] Shimojo M: "Neuroprotective action of a novel compound-M50463-in primary cultured neurons"Brain Res. 815. 131-139 (1999)
• [文献書誌] Kitada T: "Deletion mutation in a novel protein “Parkin" gene causes autosomal recessive juvenile parkinsonism (AR-JP)" Nature. 39. 605-608 (1998)
• [文献書誌] Hattori N: "Point mutation (Thr240Arg and Gln311Stop) in the Parkin gene" Biochem Biophy Res Commun. 249. 754-758 (1998)
• [文献書誌] Matsumine H: "A microdeletion spanning D6S305 co-segregates with autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP)" Genomics. 49. 143-146 (1998)
• [文献書誌] Hadano S: "The primary structure and genomic organaization of five novel transcripts located close to the Huntington's disease gene on human chromosome 4p16.3" DNA Research. 5. 177-186 (1998)
• [文献書誌] Chen Q: "Sequence of a 131-kb region of 5p13.1 containing the spinal muscular atrophy genes SMN and NAIP" Genomics. 48. 121-127 (1998)
• [文献書誌] Ohbayashi K: "Stimulation of L-type Ca^<2+> channel in growth cones activates two independent signaling pathways" J Neurosci Res. 51. 682-696 (1998)
• [文献書誌] Matsumine H, Shimizu Y, Kobayashi T, Mizuno Y,et al.: "Paralysis agitans of early onset with marked diurnal fluctuation of symptoms (PEDF) maps to the locus for autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP)" Neurology. (in press). (1998)
• [文献書誌] Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, Mizuno Y,et al.: "Localization of a gene for an autosomal recessive form juvenile parkinsonism to chromosome 6q25.2-27" Am J Hum Genet. 60. 588-596 (1997)
• [文献書誌] Kogi M, Fukushige S, Lefevre,et al.: "A novel tamdem repeat sequence location on human chromosome 4p : lsolation and charactorization" Genomics. 42. 278-283 (1997)
• [文献書誌] Xu DG, Crocker SJ, Doucet,et al.: "Elavation of neuronal expression of NAIP reduces ischemic damage in the rat hippocampus" Nature Medicine. 3. 997-1004 (1997)
• [文献書誌] Tashiro T, Komiya Y, Kurachi M, Kikumoto M, Tashiro H: "Direct visualization and characterization of stable microtubules from the neurites of cultured dorsal root ganglion cells" J Neurosci Res. 50. 81-93 (1997)
• [文献書誌] Tsuda M, Tashiro T, Komiya Y: "lncreased solubility of high-molecular-mass neurofilament subunit by suppression of daphosphorylation : its relation to axonal ntransport" J Neurochem. 68. 2558-2565 (1997)
• [文献書誌] Mizuno Y, Ikebe S, Hattori N, Mochizuki H, Hattori Y, Kondo T: "Movement Disorders.Neurologic principles and practice (Etiology of Parkinson's disease )" Watts RL,Koller WC,eds,The McGraw-Hill,New York, 161-182(21) (1997)