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マスト細胞の増殖・分化におけるプロスタグランジンとヒスタミンの機能

研究課題

研究課題/領域番号 09307052
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物系薬学
研究機関京都大学

研究代表者

市川 厚  京都大学, 薬学研究科, 教授 (10025695)

研究分担者 杉本 幸彦  京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80243038)
根岸 学  京都大学, 生命科学研究科, 教授 (60201696)
研究期間 (年度) 1997 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
34,700千円 (直接経費: 34,700千円)
1999年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
1998年度: 9,900千円 (直接経費: 9,900千円)
1997年度: 18,100千円 (直接経費: 18,100千円)
キーワードマスト細胞 / 細胞分化 / ヒスタミン / プロスタグランジン / ヒスチジン脱炭酸酵素 / プロスタグランジン受容体 / ノックアウトマウス / アレルギー性炎症 / EP4受容体 / EP2受容体 / EP2受容体欠損マウス / ヒスチジン脱炭酸酵素欠損マウス / ヒスチジンデカルポキシラーゼ / ヒスチジンデカルボキシラーゼ
研究概要

1.マスト細胞の増殖・分化におけるヒスタミンとプロスタグランジン(PG)の機能解析:
マウス骨髄細胞中からマスト細胞に分化させる細胞培養系を確立し、その機能を、ヒスタミン合成酵素(HDC)とPG産生酵素のCOX、各PG受容体の発現と機能面から解析した。抗原・抗体刺激によりCOX-2,EP,IP,DPの発現増大を認めることを見出した。HDCについては、従来不明であった酵素合成後の活性発現にいたる過程を検討し、翻訳後修飾の分子変化と細胞内局在性をつきとめ、酵素が細胞質のプロテアゾーム分解により制御されることを見出した。以上から、ヒスタミン産生系、PG産生系、受容体系のそれぞれが、マスト細胞の分化に応じて厳密かつ詳細な制御を受け、その分化・増殖に重要な役割を持つものと考えられた。
2.遺伝子欠損によるヒスタミンと各PGの生理機能評価:
IP,FP,4種類のEPサブタイプ受容体欠損マウスを作製し、PGの生理機能を受容体ごとに評価した。その結果、FP欠損マウスでは分娩が消失し、PGF2が分娩の遂行に必須な内因性の黄体退縮因子であることが判明した。IP欠損マウスでは、血栓傾向、足浮腫炎症の抑制、酢酸刺激による痛覚過敏の抑制等を認め、PGI2が炎症進展における内因性因子であることを証明した。PGE2はEP3を介して感染性の発熱反応に関与すること、EP4を介して胎生循環から新生児期循環への適応に必須の動脈管閉鎖反応に働くこと、さらにEP2を介して、排卵と受精を促進していることを明らかにした。また、HDC欠損マウスの作製・解析の結果、IgE依存性のI型アレルギーにはヒスタミンが必須であることを見出し、さらにマスト細胞の分化調節因子である可能性を見出した。これらの成果は、マスト細胞の増殖・分化におけるPGとヒスタミンの役割を明らかにするための基礎的知見として重要である。

報告書

(4件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (29件)

  • [文献書誌] Nakagawa, S., et. al.: "Identification of multiple regulatory elements of human L-histidine decarboxylase"J. Biochem.. 121. 935-940 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka, S., et.al.: "Degradation of 74 kDa form of L-histidine decarboxylase via the ubiquitin-proteasome pathwy in a rat basophilic/mast cell line(RBL-2H3)"FEBS Letters. 417. 203-207 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katsuyama, M., et. al.: "Characterization of the LPS-Stimulated Expression of EP2 and EP4 Prostaglandin E Receptors in Mouse Macrophage-like Cell Line, J774.1."Biochem. Biophys. Res. Commun.. 251. 727-731 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ushikubi, F., et. al.: "Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3"Mature. 395. 281-284 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka, S., et.al.: "Intrcellular Localization of the 74-and 53-kDa Forms of L-Histidine Decarboxylase in a Rat Basophilic/Mast Cell Line, RBL-2H3"J. Biol. Chem.. 273・14. 8177-8182 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hizaki, H., et. al.: "Abortive expansion of the cumulus and impaired fertility in mice lacking the prostaglandin E"Proceedings of the National Academy of Sciences. 96. 10501-10506 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakagawa, S., et. al.: "Identification of multiple regulatory elements of human L-histidine decarboxylase."J.Biochem.. 121. 935-940 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka, S., et. al.: "Degradation of 74 kDa form of L-histidine decarboxylase via the ubiquitin-proteasome pathwy in a rat basophilic/mast cell line (RBL-2H3)."FEBS Letters. 417. 203-207 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katsuyama, M., et al.: "Characterization of the LPS-Stimulated Expression of EP2 and EP4 Prostaglandin E Receptors in Mouse Macrophage-like Cell Line, J774.1."Biochem. Biophys. Res. Commun.. 251. 727-731 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ushikubi, F., et al.: "Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3."Nature.. 395. 281-284 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka, S., et al.: "Intracellular Localization of the 74-and 53-kDa Forms of L-Histidine Decarboxylase in a Rat Basophilic/Mast Cell Line, RBL-2H3."J.Biol. Chem.. 273, 14. 8177-8182 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hizaki, H., et al.: "Abortive expansion of the cumulus and impaired fertiliy in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP2."Proceedings of the National Academy of Sciences. 96. 10501-10506 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Puschel,G.P.,et al.: "Role of the EP2 and EP4 receptor in the prostaglandin E2-mediated feedback inhibition of lipopolysaccharide-induced TNF-α formation in mouse kupffer cells"Cells of the Hepatic Sinusoid. 7. 260-262 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Wang J. et al.: "Induction of prostaglandin I_2 receptor by tumor necrosis factor α in osteoblastic MC3T3-E1 cells"Biochim. Biophys. Acta.. 1441. 69-76 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hizaki H.et al.: "Abortive expansion of the cumulus and impaired fertility in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP2"Proceedings of the National Academy of Sciences. 96. 10501-10506 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hasegawa H.et al.: "Opposite Regulation of Transepithelial Electrical Resistance and Paracellular Permeability by Rho in Madin-Darby Canine Kidney Cells"J. Biol. Chem.. 274・30. 20982-20988 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Aoki K. et al.: "Signal transduction pathway regulating prostaglandin EP3 receptor-induced neurite retraction: requirement for two different tyrosine kinases"Biochem. J.. 340. 365-369 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Satoh S.et al.: "The Key Amino Acid Residue of Prostaglandin EP3 Receptor for Governing G Protein Association and Activation Steps"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 255. 164-168 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Katsuyama,M.,et al.: "Characterization of the LPS-Stimulated Expression of EP2 and EP4 Prostaglandin E Receptors in Mouse Macrophage-like Cell Line,J774.1." Biochem.Biophys.Res.Commun.251. 727-731 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki,S.,et al.: "Membrane targeting and binding of the 74-kDa form of mouse L-histidine decarboxylase via its carboxyl-terminal sequence." FEBS Letters. 437. 44-48 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ushikubi,F.,et al.: "Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3." Nature. 395. 281-284 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ohuchi,Y.,et al.: "Induction of histidine decarboxylase in type 2 T helper lymphocytes treated with anti-CD3 antibody." Inflamm.Res.47・1. S48-S49 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ichikawa,A.,et al.: "Benzamidine-sensitive proteinase in activated cleavage of recombinant 74kDa histidine decarboxylase into its 53kDa form in mastocytoma cells." Inflamm.Res.47・1. S46-S47 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka,S.,et al.: "Intracellular Localization of the 74- and 53-kDa Forms of L-Histidine Decarboxylase in a Rat Basophilic/Mast Cell Line,RBL-2H3." J.Biol.Chem.273・14. 8177-8182 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Chang,C-S., et.al.: "Characterzation of functional interaction of carboxylic acid group of agonists and arginine of the seventh transmembrane domains of four prostaglandin E receptor subtypes." Prostaglandins. 54. 437-446 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Sugimoto,Y., et.al.: "Failure of Parturition in Mice Lacking the Prostaglandin F Receptor." Science. 277. 681-683 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Murata,T., et.al.: "Altered pain perception and inflammatory response in mice lacking prostacyclin receptor." Nature. 6643. 678-682 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Nakagawa,S., et.al.: "Identification of multiple regulatory elements of human L-histidine decarboxylase." J.Biochem.121. 935-940 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka,S., et.al.: "Degradation of 74 kDa form of L-histidine decarboxylase via the ubiquitin-proteasome pathwy in a rat basophilic/mast cell line (RBL-2H3)." FEBS Letters. 417. 203-207 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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