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薬物依存形成に関与する転写因子とこれを標的とした治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 09357021
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関大阪大学

研究代表者

三木 直正  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40094445)

研究分担者 山形 要人  東京都神経科学総合研究所, 研究部門長 (20263262)
平 英一  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (60263240)
郭 哲輝  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50126570)
大杉 武  日本ベーリンガーインゲルハイム社, 主席研究員 (50176880)
入江 康至  大阪大学, 医学部, 助手 (70303948)
研究期間 (年度) 1997 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
29,800千円 (直接経費: 29,800千円)
2000年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
1999年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
1998年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
1997年度: 18,800千円 (直接経費: 18,800千円)
キーワードモルヒネ / Purα / 遺伝子発現 / 薬物依存形成 / カルシウム / メタンフェタミン / 興奮薬精神病 / Amida / Arc / カルモジュリン / 細胞死 / 依存性 / 耐性 / 依存 / 一本鎖CRE
研究概要

モルヒネ長期投与により変化する一本鎖DNA結合蛋白のPurαをすでに見いだしている。そのDNA結合活性を増強する因子の存在を見いだし、これを精製したところ、カルモデュリン(CaM)であった。CaMは、PurαのDNA結合活性を約10倍増強した。また、長期モルヒネ投与は、CaMIII遺伝子のうち、CaMIII遺伝子のみを活性化することを見いだした。さらに、Purαは、CRE/CREBのエンハンサー活性や突起伸展を抑制することを見いだした。以上、モルヒネによる遺伝子発現には、CRE/CREBとは異なった、Caを介するシグナル系が関与している可能性を示した。一方、電気刺激やメタンフェタミンなどにより、脳の部位特異的に誘導される最初期遺伝子Arcが知られているが、Arc蛋白に結合する新規蛋白質Amidaを単離し、解析した。Amidaは核に移行し、神経細胞死を起こすこと、さらにArcはAmidaと結合し、核に運ばれ、細胞死を抑制することを見いだした。また、AmidaはCdc2/cyclinBにより、セリンー180がリン酸化され、DNAとの結合活性が変化することを見いだした。長期メタンフェタミン投与により、何らかの機作によりAmidaとArcに比率が変化し、Amidaによる細胞死が進行し、これが難治性興奮薬精神病の原因の一つではないかと推察している。

報告書

(5件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (30件)

  • [文献書誌] Ding,Y.,Osugi,T. et al.: "Characterization of a nuclear factor that enhances DNA binding activity of ssCRE-BP/pura, a single-stranded DNA binding protein"Neurochem, Int.. 31. 45-54 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamagata,K. et al.: "Arcadlin is a neural activity-regulated cadherin involved in long term potentiation."J.Biol.Chem.. 274. 19473-19479 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kuo,C-H., et al.: "Calmodulin functions as an activator of Purα-binding to single-stranded purine rich DNA elements (PUR elements)"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 255. 406-411 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Niu,S.,Kuo,c-H, et al.: "Increase of calmodulin III gene expression by mu-opioid receptor stimulation in PC12 cells."Jpn.J.Pharmacology. 84. 412-417 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sadakata,T., et al.: "Purα, a single-stranded DNA binding protein, suppresses the enhancer activity of cAMP response element (CRE)."Molec.Brain Research. 77. 47-54 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Niu,S.Kuo,C-H. et al.: "Inhibition by neloxone of promoter activity of the neurofilament gene in SK-SH cells."Jpn.J.Pharmacology. 82. 34-39 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ding, Y., Osugi, T., Kuo, C-H., Tanaka, H., et al.: "Characterization of a nuclear factor that enhances DNA binding activity of ssCRE-BP/pur α, a single-stranded DNA binding protein"Neurochem.Int.. 31. 45-54 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] E-Q.Wei, Y.Irie, C-H.Kuo, et al.: "A single stranded DNA-binding protein, ssCRE-BP/Pur α , in rat lung and its increase in allergic airway inflammation."Jpn.J.Pharmacol.. 78. 419-427 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Yamagata, K.I.Andreasson, H.Sugiura, et al.: "Arcadlin is a neural activity-regulated cadherin involved in long term potentiation."J.Biol.Chem.. 274. 19473-19479 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] C-H.Kuo, E.Nishikawa, H.Ichikawa, et al.: "Calmodulin functions as an activator of Pur-alpha binding to single-stranded purine rich DNA elements (PUR elements)."Biochem.Biophys.Res.Comm.. 255. 406-411 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Niu, C.-H.Kuo, Y.Gan et al.: "Increase of calmodulin III gene expression by mu-opioid receptor stimulation in PC12 cells."Jpn.J.Pharmacol.. 84. 412-417 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Sadakata, C-H.Kuo, H.Ichikawa, et al.: "Pur-alpha, a single-stranded DNA binding protein, suppresses the enhancer activity of cAMP response element (CRE)."Molec.Brain Res.. 77. 47-54 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Irie, K.Yamagata, Y.Gan, et al.: "Molecular cloning and characterization of Amida, a novel protein which interacts with a neuron specific immediate early gene product Arc, contains novel nuclear localization signals, and causes cell death in cultured cells."J.Biol.Sci. 275. 2647-2653 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S-Y.Niu, C-H.Kuo, E.Taira, et al.: "Inhibition by naloxone of promoter activity of the neurofilament gene in SK-N-SH cells."Jpn.J.Pharmacol.. 82. 34-39 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Niu,C.-H.Kuo,Y.Gan,: "Increase of calmodulin III gene expression by mu-opioid receptor stimulation in PC12 cells."Jpn.J.Pharmacol.. 84. 412-417 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] O.Muraoka,H.Ichikawa,: "Kheper,a novel ZFH/dEF1 family, regulates the development of the neuroectoderm of zebrafish (Danio rerio)."Dev.Biol.. 228. 29-40 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] T.Sadakata,C-H.Kuo,: "Pur-alpha, a single-stranded DNA binding protein, suppresses the enhancer activity of cAMP response element (CRE)."Molec.Brain Res.. 77. 47-54 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Irie,K.Yamagata,Y.Gan,: "Molecular cloning and characterization of Amida, a novel protein which interacts with a neuron specific immediate early gene product Arc, contains novel nuclear localization signals, and causes cell death in cultured cells."J.Biol.Chem.. 275. 2647-2653 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] S-Y.Niu,C-H.Kuo,E.Taira: "Inhibition by naloxone of promoter activity of the neurofilament gene in SK-N-SH cells."Jpn.J.Pharmacol.. 82. 34-39 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] T.Sadakata,: "Pur-alpha, a single-stranded DNA binding protein, suppresses the enhancer activity of cAMP response element(CRE)"Molec. Brain Res.. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Irie,: "Molecular cloning and characterization of Amida, a novel protein which interacts with a neuron specific immediate early gene product Arc, contains novel nuclear localization signals, and causes cell death in cultured cells"J. Biol.Chem.. 275. 2647-2653 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] S-Y.Niu,: "Inhibition by naloxone of promoter activity of the neurofilament gene in SK-N-SH cells"Jpn. J. Pharmacol.. 82. 34-39 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yamagata,: "Arcadlin is a neural activity-regulated cadherin involved in long term potentiation"J. Biol. Chem.. 274. 19473-19479 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] C-H.Kuo,: "Calmodulin functions as an activator of Pur-alpha binding to single-stranded purine rich DNA elements (PUR elements)"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 255. 406-411 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] C-H.Kuo,E.Nishikawa et al.,: "Calmodulin functions as an activator of Pur α binding to single-stranded purine rich DNA elements(PUR elements)." Biochem.Biophys.Res.Comm.255. 406-411 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] E-Q,Wei,Y.Irie,et al: "A single stranded DNA-binding protein,ssCRE-BP/Pura,in rat lung and its increase in allergic airway inflammation." Japn.J.Pharmacol.78. 419-427 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 三木直正: "医科薬理学(栗山欣弥編) 麻薬性鎮痛薬" 南山堂, (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 三木直正: "神経伝達物質update-基礎から臨床まで(中村重信編)" 中外医学社, (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ding,Y., Osugi, Miki,N., et al.: "Characterization of a nuclear factor that enhances DNA binding activity of ssCRE-BP/pura,a single-stranded DNA binding protein." Neurochem.Int.,. 31. 45-54 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] H.Tanaka, N.Miki, et al.: "Analysis of the Tbr-binding domain of MEKA/phosducin." Neurochem.Int.,. 31. 625-634 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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