| 研究課題/領域番号 |
09470100
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
衛生学
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| 研究機関 | 秋田大学 |
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研究代表者 |
小泉 昭夫 秋田大学, 医学部, 教授 (50124574)
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| 研究分担者 |
和田 安彦 秋田大学, 医学部, 助教授 (10261653)
泉 哲朗 (泉 哲郎) 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (00212952)
伊藤 正毅 秋田大学, 医学部, 教授 (40126389)
野崎 潤一 秋田大学, 医学部, 助手 (90302265)
嘉陽 毅 秋田大学, 医学部, 講師 (40272033)
塚田 三香子 秋田大学, 医学部, 助手 (10221409)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
10,100千円 (直接経費: 10,100千円)
1999年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
1998年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1997年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
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| キーワード | Akita mouse / Insulin / Akita / Protein folding / Diabetes / Protein sorting / インスリン分泌不全 / Mody / 生理的役割 / ヒト糖尿病 / 予防 / 蛋白おりたたみ / Endoplasmic reticulum / インシュリン遺伝子 / Mody4 / ホモ / 増殖 / β細胞 / 新生児糖尿病 |
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| 研究概要 |
動物モデルは遺伝素因の解明には有効な手段となる。我々が開発したMody遺伝子座の異常による糖尿病モデルマウス病態、遺伝子レベルでの異常について検討を行い有用な知見を得た。
[糖尿病の臨床的特徴]10週齢までに糖尿病を発症し、肥満は見られない。また、インスリン感受性はよくインスリン抵抗性は存在しない。
[膵ラ氏島細胞の病理学的所件]リンパ球浸潤などの自己免疫反応像は、全経過を通じて見られない。電子顕微鏡による微細構造の観察では、粗面小胞体の増加および拡張が見られ、細胞質の空洞化が目立っている。ミトコンドリアは糖尿病の発症時より膨化し、週齢とともに変性や破裂像が見られる。また、細胞あたりのインスリン分泌顆粒数は減少している。
[分子異常]連鎖解析の結果、責任遺伝子座は7番染色体テロメア側に存在し、insulin遺伝子(Ins2)にのExon IIIのa鎖6番目のcysをコードするコドンにTGC(Cys)からTAC(Tyr)へ変る変異が見い出した。このA鎖の6番目のCysは、B鎖の6番目のCysとdisulfide bondで結ばれており、endoplasmic reticulumでのFoldingに重要と考えられる。
従来の知見では、インスリンの突然変異はinsulinopathyとして知られているが、臨床的特徴は、軽度のNIDDMであり通常はHyperproinsulinemiaをともなう。マウスなどげっ歯類では合計で4つのinsulin遺伝子が存在する。ヘテロ個体ではIns1の2つの遺伝子は正常であり、理論的には75%のインスリン量は賄えるはずであり、著しいインスリン含量の減少が説明できない。今後新しい糖尿病のメカニズムについて、さらにprotein foldingとその後の修飾の異常やprotein aggregateの存在が検討され新たな展開が期待される。
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