| 研究課題/領域番号 |
09470170
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
上野 光 九州大学, 医学部, 講師 (50260378)
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| 研究分担者 |
西田 誉浩 九州大学, 医学部, 助手 (50284500)
大原 郁一 九州大学, 医学部, 助手 (90185364)
筒井 裕之 九州大学, 医学部, 助手 (70264017)
居石 克夫 九州大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70108710)
盛 栄三 東海大学, 医学部, 助教授 (90146598)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
13,100千円 (直接経費: 13,100千円)
1999年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
1998年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
1997年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
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| キーワード | 遺伝子導入 / アデノウイルス / 変異型TGF-β受容体 / TGF-β / 細胞外マトリクス / TFPI / 線維化 / 変異型TGFーβ受容体 / C-type natriuretic peptide / NFxB / 組換えアデノウイルス / 遺伝子治療 / 再狭窄 / 血管新生 / TGF-b / H-ras / FGF |
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| 研究概要 |
1.Tissue factor pathway inhibitor(TFPI)産生アデノウイルスを作製しバルーンで傷害を加えたウサギ頚動脈壁に導入した。導入7日後に、血管狭窄によりシアストレスを加えても血栓形成は惹起されなかった。この血栓形成抑制効果はカテコラミン存在下でも全く影響を受けなかった。全身の凝固・線溶系は影響を受けず血小板機能も正常に保持された。TFPIの局所遺伝子導入により出血性副作用を伴わない理想的な抗血栓遺伝子療法への展開が期待できる。成果は米国心臓病学会誌に発表したが、"Blue print for future local gene therapy"とのEditorial commentを得た。
2.CNP遺伝子を針付きカテーテルを用いてブタ冠動脈に導入したところ、内膜肥厚の抑制が達成された。
3.細胞外マトリックスの産生・蓄積が血管壁の硬化と内腔の狭窄の主因であり、この過程はTGF-βで制御されている可能性が高い。TGF-βの作用を特異的に抑制できる変異型TGF-β受容体産生ベクタを作製し、肝臓線維症モデルに導入した。すると肝線維化が著明に抑制され、血清中の肝細胞酵素は低値に保たれ、肝不全から全例救命できた。線維性病変形成におけるTGF-βの中心的役割を実証するとともに線維化の抑制が治療的であることを初めて明らかに示した。傷害血管壁への導入実験を開始した。
4.受容体の細胞外ドメインのみの可溶型受容体を過剰発現させるとリガンドを吸着してその作用を抑制できる可能性がある。肝臓線維化モデルで検証したところ、変異型受容体と同様の抑制効果を観察し得た。この戦略では標的臓器の一部の細胞に遺伝子導入されればよいばかりか、全く離れた部位への導入でもよいことになり、遺伝子治療を想定する際には重要な知見である。すべての血管壁細胞に遺伝子導入されなくてもよいことを意味している。
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