免疫担当分子の遺伝子及び機能の解析による免疫異常症の成因解明

• 研究課題/領域番号: 09470179
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 矢田 純一 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (60057502)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 9,900千円 (直接経費: 9,900千円); 1999年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 1998年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 1997年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: 高IgM症候群 / X連鎖無γグロブリン血症 / Wiskott-Aldrich症候群 / HLAクラスII欠損症 / CD40シグナル / WASP遺伝子 / CD40リガンド / WASP / チロシンキナーゼBtk

研究概要

高IgM症候群のうちX連鎖型の成因は活性化T細胞に発現するCD154分子の遺伝子異常によるが、多数例の検討から遺伝子変異の種類と臨床的重症度との相関を明らかにした。女性例ではX染色体と14番染色体との相互転座によりCD154遺伝子が断裂している例を発見した。他の例ではB細胞がIL-4とCD40への刺激によつてもIgEを産生せず、CD40シグナルに欠陥があることが予想された。CD40シグナルに関し、DNAの切断点修復に関与するku分子が、B細胞の活性化に伴ってCD40分子に会合していたものが解離し核に移行することを明らかにした。CD40シグナル異常を検索する上で手掛かりになると考える。活性化T細胞上のCD154分子を検出する方法はかなりの熟練を要するが、血清中でも遊離型CD154が検出でき、X連鎖型の本症ではそれが欠損していることを明らかにした。本症のスクリーニングに有用と考えられる。X連鎖無γグロブリン血症はB細胞の発生障害によるが、残存するB細胞はIL-4とCD40への刺激で十分免疫グロブリンを生成した。成因であるBtkチロシンキナーゼの欠損はB細胞の発生には重要であるが、機能発現への関与は少ないことを明らかにした。HLAクラスII欠損症ではT細胞はmitogenには正常に反応するが、抗原を提示すべきHLAを欠くため特異抗原に反応しえない。本症ではCD154分子の発現が不良であることを発見し、T細胞が未熟段階にとどまっていることを明らかにした。Wiskott-Aldrich症候群(WAS)とX連鎖血小板減少症(XLT)とはWASPの遺伝子異常によるが、WASPの機能は明らかでない。COS細胞への正常および変異遺伝子導入実験からWASPが細胞質骨格アクチンの重合に必要であること、Grb2・Btk・PIP_2と会合しシグナル伝達に重要であることを明らかにした。造血幹細胞からのin vitroコロニー形成実験からXLTでは巨核球コロニーが発生しうるが細胞突起形成に欠陥があることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Toru H.,Kinashi T.,Ra C.,Nonoyama S.,Yata J.,Nakahata T.: "Interleukin-4 induces homotypic aggregation of human mast cells by promoting LFA-1/ICAM-1 adhesion molecules"Blood. 89・9. 3296-3302 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nonoyama S.,Shimazu M.,Toru H.,Seyama K.,Nunoi H.,Neubauer M.,Yata J.,Ochs H.D.: "Mutations of the CD40 ligand gene in 13 Japanese patients with X-linked hyper IgM syndrome"Human Genetics. 99・3. 624-627 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshida K.,Minegishi Y.,Okawa H.,Yata J.,Tokoi S.,Kitagawa T.,Utagawa T.: "Epstein-Barr virus-associated malignant lymphoma with macroamylase-mia and monoclonal gammopathy in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome"Pediatric Hematology and Oncology. 14・1. 85-89 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nonoyama S.,Etzioni A.,Toru H.,Ruggerie D.P.,Lewis D.,Pollack S.,Aruffo A.,Yata J.and Ochs H.D.: "Diminished expression of CD40 ligand may contribute to the defective humoral immunity in patients with MHC class II deficiency"European Journal of Immunology. 28・2. 589-598 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nonoyama S.,Tsukada S.,Yamadori T.,Miyawaki T.,Jin Y.Z.,Watanabe C.,Morio T.,Yata J.and Ochs H.D.: "Functional analysis of peripheral blood B cells in patients with X-linked agammaglobulinemia"Journal of Immunology. 161・8. 3925-3929 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Baba Y.,Nonoyama S.,Matsushita M.,Yamadori T.,Hashimoto S.,Imai K.,Arai S.,Kunikata T.,Kurimoto M.,Kurosaki T.,Ochs H.D.,Yata J.,Kishimoto T.,Tsukada S.: "Involvement of Wiskott-Aldrich syndrome protein in B-cell cytoplasmic tyrosine kinase pathway"Blood. 93・6. 2003-2012 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Imai K.,Nonoyama S.,Miki H.,Morio T.,Fukami K.,Zhu Q.,Aruffo A.,Ochs H.D.,Yata J.and Takenawa T.: "The pleckstrin homology domain of the Wiskott- Aldrich syndrome protein is involved in the organization of actin cytoskeleton"Clinical Immunology. 92・2. 128-137 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Morio T.,Hanissian S.H.,Bachaier L.B.,Teraoka H.,Nonoyama S.,Seki M.,Kondo J.,Nakano H.,Lee S-K.,Geha R.S.and Yata J.: "Ku is the cytoplasm associates with CD40 in human B cells and translocates into the nucleus following incubation with IL-4 and anti-CD40 mAb"Immunity. 11・2. 339-348 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nagasawa M.,Hirai K.,Mizutani S.,Okawa H.and Yata J.: "EBV infection induced transformation of benign T lymphoproliferative state in patient with chronic active EBV infection into malignant lymphoma : implication of EBV-infection as additive oncogenic factor in tumorigenesis"Leukemia Research. 23・5. 1071-1078 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kajiwara M.,Nonoyama S.,Eguch M.,Morio T.,Imai K.,Okawa H.,Kaneko M.,Sako M.,Ohga S.,Maeda M.,Hibi S.,Hashimoto H.,Shibuya A.,Ochs H.D.,Nakahata T.and Yata J.: "WASP is involved in proliferation and differentiation of human haematopoietic progenitors in vitro"British Journal of Haematology. 107・1. 254-262 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Itoh S.,Nonoyama S.,Morio T.,Imai K.,Okawa H.,Ochs H.D.,Shimadzu M.and Yata J.: "Mutations of the WASP gene in 10 Japanese patients with Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia"International Journal of Hematology. 71・1. 79-83 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toru, H., Kinashi, T., Ra, C., Nonoyama, S., Yata, J. and Nakahata, T: "Interleukin-4 induces homotypic aggregation of human mast cells by promoting FLA-1/ICAM-1 adhesion molecules."Blood. 89(9). 3296-3302 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nonoyama, S., Shimazu, M., Toru, H., Seyama, K., Nunoi, H., neubauer, M., Yata, J. and Ochs, H. D.: "Mutations of the CD40 ligand gene in 13 Japanese patients with X-linked hyper-IgM syndrome."human Genetics. 99(3). 624-627 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshida, K., Minegishi, Y., Okawa, H., Yata, J., Tokoi, S., Kitagawa, T. and Utagawa, T.: "Epstein-Barr virus-associated malignant lymphoma with macroamylasemia and monoclonal gammopathy in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome."Pediat. Haematol. Oncol.. 14(1). 85-89 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nonoyama, S., Etzioni, A., Toru, H., Ruggerie, D. P., Lewis, D., Pollack, S., Aruffo, A., Yata, J. and Ochs, H. D.: "Diminished expression of CD40 ligand may contribute to the defective humoral immunity in patients with MHC class II deficiency."Eur. J. Immunol.. 28(2). 589-598 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nonoyama, S., Tsukada, S., Yamadori, T., Miyawaki, T., Jin, Y. Z., Watanabe, C., Morio, T., Yata, J. and Ochs, H. D.: "Functional analysis of peripheral Blood B cells in patients with X-linked agammaglobulinemia."J. Immunol.. 161(8). 3925-3929 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Baba, Y., Nonoyama, S., Matsushita, M., Yamadori, T., Hashimoto, S., Imai, K., Arai, S., Kunikata, T., Kurimoto, M., Kurosaki, T., Ochs, H. D., Yata, J., Kishimoto, T. and Tsukada, S.: "Involvement of Wiskott-Aldrich syndrome protein in B cell cytoplasmic tyrosine kinase pathway."Blood. 93(6). 2003-2012 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imai, K., Nonoyama, S., Miki, H., Morio, T., fukami, K., Zhu, Q., Aruffo, A., Ochs, H. D., Yata, J. and Takenawa, T.: "The pleckstrin homology domain of the Wiskott-Aldrich syndrome protein is involved in the organization of actin cytoskeleton."Clin. Immunol.. 92(2). 128-137 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Morio, T., Hanissian, S. H., Bachaier, L. B., Teraoka, Nonoyama, S., Seki, M., Kondo, J., Nakano, H, Lee, S-K., Geha, R. S. and Yata, J.: "Ku is the cytoplasm associates with CD40 in human B cells and translocates into the nucleus following incubation with IL-4 and anti-CD40 mAb."Immunity. 11(2). 339-348 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagasawa, M., Hirai, K., Mizutani, S., Okawa, H. and Yata, J.: "EBV infection induced transformation of benign T lymphoproliferative state in patient with chronic active EBV infection into malignant lymphoma : implication of EBV infection as additive oncogenic factor in tumorigenesis."Leukemia Res.. 23(5). 1071-1078 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kajiwara, M., Nonoyama, S., Eguchi, M., morio, T., Imai, K., Okawa, H., Kaneko, M., Sako, M., Ohga, S., Maeda, M., Hibi, S., Hashimoto, H., Shibuya, A., Ochs, H. D., Nakahata, T. and Yata, J.: "WASP is involved in proliferation and differentiation of human haematopoietic progenitors in vitro."Brit. J. Haematol.. 107(1). 254-262 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Itoh, S., Nonoyama, S., Morio, T., Imai, K., Okawa, H., Ochs, H. D., Shimadzu, M. and Yata, J.: "Mutations of the WASP gene in 10 Japanese patients with Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia."Int. J. Hematol.. 71(1). 79-83 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Baba, Y. et al.: "Involvement of Wiskott-Aldrich syndrome protein in B-cell cytoplasmic tyrosine kinase pathway."Blood. 93・6. 2003-2012 (1999)
• [文献書誌] Imai, K. et al.: "The pleckstrin homology domain of the Wiskott-Aldrich syndrome protein is involved in the organization of actin cytoskeleton."Clinical Immunology. 92・2. 128-137 (1999)
• [文献書誌] Morio, T. et al.: "Ku is the cytoplasm associates with CD40 in human B cells and translocates into the nucleus following incubation with IL-4 and anti-CD40 mAb."Immunity. 11・2. 339-348 (1999)
• [文献書誌] Nagasawa, M. et al.: "FBV infection induced transformation of benign T lymphoproliferative state in patient with chronic active FBV infection into malignant lymphoma: implication of EBV_infection as additive oncogenic factor in tumorigenesis."Leukemia Research. 23・5. 1071-1078 (1999)
• [文献書誌] Kajiwara, M. et al.: "WASP is involved in proliferation and differentiation of human haematopoietic progenitors in vitro."British Journal of Haematology. 107・1. 254-262 (1999)
• [文献書誌] Itoh, S. et al.: "Mutations of the WASP gene in 10 Japanese patients with Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia."International Journal of Hematology. 71・1. 79-83 (2000)
• [文献書誌] Nonoyama,S.,Etzioni,A.,Toru,H.,Ruggerie,D.P.,Lewis,D.,Pollack,S.,Aruffo,A.,Yata,J.and Ochs,H.D.: "Diminished expression of CD40 ligand may contribute to the defective humoral immunity in patients with MHC class II deficiency." European Journal of Immunology. 28・2. 589-598 (1998)
• [文献書誌] Nonoyama,S.,Tsukada,S.,Yamadori,T.,Miyawaki,T.,Jin,Y.Z.,Watanabe,C.,Morio,T.,Yata,J.and Ochs,H.D.: "Functional analysis of peripheral blood B cells in patients with X-linked agammaglobulinemia." Journal of Immunology. 161・8. 3925-3929 (1998)
• [文献書誌] Toru,H., Kinashi,T., Ra,C., Nonoyama, S., Yata,J. Nakahata,T.: "Interleukin-4 induces homotypic aggregation of human mast cells by promoting LFA-1/ICAM-1 adhesion molecules." Blood. 89・9. 3296-3302 (1997)
• [文献書誌] Nonoyama,S., Shimazu,M., Toru,H., Seyama,K., Nunoi,H., Neubauer,M., Yata,J., Ochs,H.D.: "Mutations of the CD40 ligand gene in 13 Japanese patients with X-linked hyper IgM syndrome." Human Genetics. 99・3. 624-627 (1997)
• [文献書誌] Yoshida,K., Minegishi,Y., Okawa,H., Yata,J., Tokoi,S., Kitagawa,T., Utagawa,T.: "Epstein-Barr virus-associated malignant lymphoma with macroamylasemia and monoclonal gammopathy in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome." Pediatric Hematology and Oncology. 14・1. 85-89 (1997)