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遺伝性脳変性疾患の遺伝子病態並びに遺伝子治療に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 09470186
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

前川 喜平  東京慈恵会医科大学, 医学部・小児科, 教授 (80056613)

研究分担者 大橋 十也  東京慈恵会医科大学, 医学部・小児科, 講師 (60160595)
川目 裕  東京慈恵会医科大学, 医学部・小児科, 助手 (60246395)
井田 博幸  東京慈恵会医科大学, 医学部・小児科, 講師 (90167255)
松島 宏  東京慈恵会医科大学, 医学部・小児科, 助教授 (70190460)
衛藤 義勝  東京慈恵会医科大学, 医学部・小児科, 教授 (50056909)
研究期間 (年度) 1997 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
1998年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
1997年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
キーワードリソゾーム病 / 遺伝子治療 / 臨床表現型 / 中枢神経 / 先天代謝異常症 / 遺伝子変異 / 中枢神経症状 / 動物モデル / ゴ-シェ病 / 酵素補充療法 / 骨髄移植 / 遺伝子導入効率
研究概要

グルコセレブロシダーゼ遺伝子異常で発症する47例の日本人ゴーシェ病の遺伝子変異をPCR法とSSCP法で同定したところ約85%の遺伝子変異が同定できたが、神経型と非神経型とを遺伝子型で鑑別することは不可能であった。また、日本人ゴーシェ病35例の臨床症状を検討し欧米人に比較し重症度が高いことを明らかにした。急性神経型ゴーシェ病の酵素補充療法の効果を病理学的に検討するとともに、水頭症、心弁膜症などの特異な臨床症状を呈する神経型ゴーシェ病の遺伝子変異解析をおこなった。アリルスファターゼA欠損によって発症する異染性白質変性症の日本人症例11例の遺伝子変異分布を解析し、G99D変異が日本人に多く認められることを明かにするとともに2つの新しい遺伝子変異を同定した。さらにムコ多糖体異常症のうち中枢神経症状を呈するスライ病(グルクロニダーゼ欠損症)の動物モデルを用いて遺伝子治療の中枢神経症状の治療の可能性を検討した。グルクロニダーゼ遺伝子をアデノウイルスベクターを用いて経静脈的に導入したところ肝、脾での酵素活性の上昇を認めたが脳においては酵素活性の上昇は認められなかった。そこで、側脳室内への直接導入法を試みたところ脳の酵素活性は正常の30%まで上昇した。酵素は上衣細胞と脈絡叢に主に認められたが、一部は脳の間質にも発現していた。また、スライ病の動物モデルに対してレトロウイルスベクターにグルクロニダーゼを組み込み、ヒト臍帯血より分離、精製した造血幹細胞(CD34陽性細胞)を標的臓器として遺伝子治療を試みた。導入効率はCFU-GMで平均66.8%、LTCIC(long-term culture initiating cell)では20%と50%であった。グルクロニダーゼ活性は5週間正常レベルを維持していた。以上の遺伝子治療に関する基礎的実験データは遺伝性脳変性疾患における遺伝子治療の可能性を示唆するものであった。

報告書

(3件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] H.Ida, K.Maekawa, et al.: "Severa skeketal complications in Japanese patients with type 1 Gaucher disease." J Inher Matab Dis. 22. 63-73 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Ida, K.Maekawa, et al.: "Type 1 Gaucher disease : phenotypic expression and natural history in Japanese Gaucher disease." Blood Cells Mol and Dis. 24. 73-81 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Takahashi, H.Ida et al.: "Enzyme therapy in Gaucher disease type 2 : an autopsy case." Tohoku J Exp Med. 186. 143-149 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ohashi et al.: "Efficient and persistent expression of β-glucuronidase gene in CD34+ cells from human umbilical cord blood by retroviral vector." Eur J Haematol. 61. 235-239 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Ida, K.Maekawa, et al.: "Mutation prevalence among 47 unrelated Japanese patients with Gaucher disease : identification of four novel mutations" J Inher Metab Dis. 20. 67-73 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ohashi et al.: "Adenoviral-mediated gene transfer and expression of human β-glucuronidase gene in the liver, spleen, and central nervous system in MPS VII mice." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 1287-1292 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Ida, K.Maekawa, et al.: "Severa skeketal complications in Japanese patients with type 1 Gaucher disease." J Inher Matab Dis. 22. 63-73 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Ida, K.Maekawa, et al.: "Type 1 Gaucher disease : phenotypic expression and natural history in Japanese Gaucher disease." Blood Cells Mol and Dis. 24. 73-81 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Takahashi, H.Ida et al.: "Enzyme therapy in Gaucher disease type 2 : an autopsy case." Tohoku J Exp Med. 186. 143-149 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ohashi et al.: "Efficient and persistent expression of beta-glucuronidase gene in CD34+ cells from human umbilical cord blood by retroviral vector." Eur J Haematol. 61. 235-239 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokoo T,Ohashi T,et al.: "Inflamed site-specific gene delivery using bone marrow-derived CD11b+CD18+ Vehicle cells in mice." Hum.Gene Ther.9. 17381-17388 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurosawa K., Eto Y.et al.: "Prevalence of arylsulphatase A mutations in 11 Japanese patients with metachromatic leukodystrophy : Identification of two novel mutations." J.Inher.Metab.Dis.21. 781-782 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Ida, K.Maekawa, et al.: "Mutation prevalence among 47 unrelated Japanese patients with Gaucher disease : identification of four novel mutations" J Inher Metab Dis. 20. 67-73 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] E.Uyama, H.Ida et al.: "D409H/D409H genotype in Gaucher-like disease" J Med Genet. 34. 175 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ohashi et al.: "Adenoviral-mediated gene transfer and expression of human beta-glucuronidase gene in the liver, spleen, and central nervous system in MPS VII mice." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 1287-1292 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwasawa K., Ida H.and Eto Y.: "Differences in origin of the 1448C mutation in patientswith Gaucher disease." Acta Pediatr.Jap.39. 451-453 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Ida,K.Maekawa,et al.: "Severa skeketal compllcations in Japanese patients with type 1 Gaucher disease." J Inher Matab Dis. 22. 63-73 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] H.Ida,K.Maekawa,et al.: "Type 1 Gaucher disease:phenotypic expression and natural history in Japanese Gaucher disease." Blood Cells Mol and Dis. 24. 73-81 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] T.Takahashi,H.Ida et al.: "Enzyme therapy in Gaucher disease type 2:an autopsy case." Tohoku J Exp Med. 186. 143-149 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] T.Ohashi et al.: "Efficient and persistent expression of β-glucuronidase gene in CD34+cells from human umbilical cord blood by retroviral vector." Eur J Haematol. 61. 235-239 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ida H.,Maekawa K.,et al: "Matation provalance among 47 unrelated・・・" J.Inher Metab Dis.20. 67-73 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Okafuji,T.,Maekawa K.,et al.: "Syndrome of Inappropriate secretion of・・・" Pediatr.Infec.Dis.J.16(5). 632-633 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 前川 喜平: "今日の乳幼児健診マニュアル改定2版" 中外医学社, (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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