発生工学を用いたNIDDMの病態モデル作成によるNIDDMの発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 09470215
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌・代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (30185889)
• 研究分担者: 安田 和基 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 為本 浩至 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242) ; 寺内 康夫 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
• 研究期間 (年度): 1997 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 1999年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 1998年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 1997年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
• キーワード: 発生工学 / NIDDM / 病態モデル / インスリン分泌低下 / インスリン抵抗性 / IRS-1 / IRS-2 / PPARγ / 2型糖尿病 / IRS-2欠損マウス / インスリン感受性 / NADHシャトル / インスリン依存的糖輸送 / グリセロールリン酸シャトル欠損マウス / 低血糖 / PI3キナーゼp85α調節サブユニット欠損マウス / グルコース応答性インスリン分泌 / 糖尿病モデル動物 / 遺伝子ノックアウトマウス / グリセロールリン酸シャトル / リンゴ酸・アスパラギン酸シャトル / ミトコンドリア・グリセロールリン酸脱水素酵素

研究概要

IRS-1欠損マウス(Nature372:182-186,1994;J.Clin.Invest.99:861-866,1997)が骨格筋や脂肪細胞でのインスリン抵抗性を有するが膵β細胞過形成を呈するするため,正常耐糖能が保持されるのと対照的である。一方、IRS-2欠損マウスは肝臓でインスリン抵抗性を有するうえに,膵β細胞形成障害が存在するためNIDDMを発症した(Diabetes,in press)。このようにIRS-1とIRS-2は類似した構造をもつものの,インスリン標的組織におけるインスリン作用や膵β細胞分化・増殖シグナルにおいて異なる役割を担っていることが示唆された。また、膵β細胞のグルコース応答性インスリン分泌におけるNADHシャトル(グリセロールリン酸(GP)シャトルとリンゴ酸・アスパラギン酸(MA)シャトルから構成される)の役割解明のため、GPシャトルの律速酵素であるミトコンドリア・グリセロール3リン酸脱水素酵素(mGDPH)欠損マウスを作製し,NADHシャトルがミトコンドリアエネルギー代謝の活性化を介して,グルコース応答性インスリン分泌の主要経路であることを初めて明らかにした(Science 283:981-985,1999;J.Biol.Chem.274:25386-25392,1999)。さらに個々の糖尿病候補遺伝子の欠損マウスのそのかけ合わせにより多因子病としてのヒト糖尿病を再構成し,糖尿病の発症進展にはインスリン分泌不全とインスリン抵抗性の両者の存在が重要であることを個体レペルで直接証明した(J.Clin.Invest.99:861-866,1997)。
このように発生工学を用いて個体レペルでの糖尿病発症機構の解析を精力的に進めてきた。ヒトNIDDM遺伝子マッピング・同定が急速に進んでいる現状を鑑みると,発生工学的手法によりヒト遺伝子異常をマウスにおいて再構成することがヒトNIDDMの分子機構の解明にも重要な役割を果たすことが期待される。

研究成果

• [文献書誌] Teraichi,Y.,Kadowaki, T., et cl.: "Development of non-insaliu-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with distuption of insulia receptor substrote-land-cell glucokiuqse genes"J. Clin. Invest. 99. 861-866 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kaburagi, Y., Kadouaki, T., et al.: "Role of insuliu receptor substrate land pp60 in the regulation of inculin-induced glucose transport and GLUT4 translocation in primary adipocytes"J. Biol. Chem.. 272. 25839-25844 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yin, Y., Kadouaki, T., et al.: "Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic response to oxidative stress"Nature. 391. 707-701 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Terauchi, Y., Kadouaki, T. et al.: "Increased insuliu sensitivity and hypoglycemia iu mice lacking p85 subunit of phosphoinositide 3 kinase"Nature Genestics. 21. 230-235 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kubota, N, Kadouaki, T., et al.: "PPAEe mediates high-fat diet induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Mol. Cell. 4. 597-609 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Terauchi, Y., Kadouaki, T. et al.: "Insulin effect during embryogenesis determiues fetal growth apossible molocular link between birth weight and susceptibility to 2 diable"Diabetes. 40. 82-86 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kaburagi, Y., Kadowaki, T, et al: "The mechanism of insulin-induced signal transduction mediated by the insulin receptor substrate family"Endocrine J. 46. 25-34 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kadowaki, T., Kubota N., et al.: "Role of PPARr in high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Common Disease-Genetic and Pathogenic Aspects of Multifoetorial Disease Uehara Memorial Foudation Symposium-1999. 79-89 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Terauchi, Y., Iwamoto, K., Tamemoto, H., Komeda, K., Ishii, C., Kanazawa, Y., Asanuma, N., Aizawa. T., Akanuma. Y., Yasuda, K., Kodama, T., Tobe, Y., Yazaki, Y., and Kadowaki, T.: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β-cell glucokinase genes : genetic reconstitution of diabetes as a polygenic disease."J. Clin. Invest.. 99. 861-866 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kaburagi, Y., Satoh, S., Tamemoto, H., Yamamoto-Honda, R., Tobe, K., Ueki, K., Yamauchi, T., Kono-Sugita, E., Sekihara, H., Aizawa, S., Cushman, S. W., Akanuma, Y., Yazaki, Y., and Kadowaki, T.: "Role of insulin receptor substrate-1 and pp60 in the regulation of insulin-induced glucose transport and GLUT4 translocation in primary adipocytes."J. Biol. Chem.. 272. 25839-25844 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yin, Y., Terauchi, Y., Solomon, G., Aizawa, S., Yazaki, Y., Kadowaki, T., and Barrett, J. C.: "Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic response to oxidative stress."Nature. 391. 707-710 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Terauchi, Y., Tsuji, Y., Satoh, S., Minoura. H., Murakami, K., Okuno, A., Inukai, K., Asano, T., Kaburagi, Y., Ueki, K., Nakajima, H., Hanafusa T., Matsuzawa, Y., Sekihara, H., Yin, Y., Barrett, J. C., Oda, H., Ishikawa, T., Akanuma, Y., Komuro, I., Suzuki, M., Yamamura, K., Kodama, T., Suzuki, H., Koyasu, S., Aizawa, S., Tobe, K., Fukui, Y., Yazaki. Y., and Kadowaki, T.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in mice lacking p85α subunit of phosphoinositide 3-kinase."Nature Genetics. 21. 230-235 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kubota, N., Terauchi, Y., Miki, H., Tamemoto, H., Yamauchi, T., Komeda, K., Satoh, S., Nakano, R., Ishii, C., Sugiyama, T., Eto, K., Tsubamoto, Y., Okuno, A., Murakami, K., Sekihara, H., Hasegawa, G., Naito, M., Toyoshima, Y., Tanaka, S., Shiota, K., Kitamura, T., Fujita, T., Ezaki, O., Aizawa, S., Nagai, R., Tobe, K., kimura, S., and Kadowaki, T.: "PPARγ mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance."Mol. Cell. 4. 597-609 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Terauchi, Y., Kubota, N., Tamemoto, H., Sakura, H., Nagai, R., Akanuma, Y., Kimura, S., and Kadowaki, T.: "Insulin effect curing embryogenesis determines fetal growth. : a possible molocular link between birth weight and susceptibility to type 2 diabetes."Diabetes. 40. 82-86 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kaburagi, Y., Yamauchi, T., Yamamoto-Honda, R., Ueki, K., Tobe, K., Akanuma, Y., Yazaki, Y., and Kadowaki, T.: "The mechanism of insulin-induced signal transduction mediated by the insulin receptor substrate family."Endocrine J. 46. 25-34 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kadowaki, T., Kubota, N., Terauchi, Y., Miki, H., Tamemoto, H., Yamauchi, T. Komeda, K. Tobe, K., and Kimura, S.: "Role of PPARγ in high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance."Common Disease - Genetic and Pathogenic Aspects of Multifactorial Diseases Uehara Memorial Foundation Symposium- 1999. 79-89 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Terauchi, Y., Kadowaki, T., et al.: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β-cell glucokinase genes"J. Clin. Invest.. 99. 861-866 (1997)
• [文献書誌] Kaburagi, Y., Kadowaki, T., et al.: "Role of insulin reeptor substrate-1 and PD60 in the regulation of insulin-induced glucolse trasport and GLUT4 translocation in primary adipocytes"J. Biol. Chem.. 272. 25839-25844 (1997)
• [文献書誌] Yin, Y., Kadowaki,T., et al.: "Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic respouse to oxidative stress"Nature. 391. 707-710 (1998)
• [文献書誌] Terauchi, Y., Kadowaki, T., et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in mice lacking D85σ subunit of phosphoinositide 3-kinase"Nature Genestics. 21. 230-235 (1999)
• [文献書誌] Kubota, N., Kadowaki, T., et al.: "PPARγ mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Mol. Cell. 4. 597-609 (1999)
• [文献書誌] Terauchi, Y., Kadowaki, T., et al.: "Insulin effect during embryogenesis determines fetal growth a possible molocular link between birth weight and susceptibility type 2 diabetes"Diabetes. 40. 82-86 (2000)
• [文献書誌] Kaburagi, Y., Kadowaki, T., ,et al.: "The mechanism of insulin-induced signal transduction mediated by the insulin receptor substrate family"Endocrine J. 46. 25-34 (1999)
• [文献書誌] Kadowaki, T., Kubota, N., et al.: "Role of PPARγ in high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Common Disease -Genetic and Pathogenic Aspects of Multifactorial Disease Uehara Memorial Foundation Synposium- 1999. 79-89 (1999)
• [文献書誌] Yamauchi,T.,et al.: "Growth hormone and prolactin stimulate tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1,2.3,their association with p85 phosphrotidylinostitel 3-kinase and condomitantly PI3 kinase" J.Biol.Chem.273. 15719-15726 (1998)
• [文献書誌] Sakura,H.,et al.: "Glucose modulation of KATP currents in wild-Type,homozygous and heterocygous glucokinase knock-out mice." Diabetologic. 41. 654-659 (1998)
• [文献書誌] Suzuki,H.,et al.: "Xid-like immunodeficiency in mice with disruption of the p85α subunit of phosphoinosltide 3-kinase" Science. 283. 390-392 (1999)
• [文献書誌] Terauchi,Y.,et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in mice lacking p85α subunit of phosphoinostide 3-kinase" Nature Genetics. 21. 230-235 (1999)
• [文献書誌] Eto,K.,et al.: "Role of NADH shuttle system in glucose-induced activation of mitochondrial metabolism and incutin secretion" Science. 283. 981-985 (1999)
• [文献書誌] Terauchi,Yasuo: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellirus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and B-cell glucokinase genes" J.Clin.Invest.99. 861-866 (1997)
• [文献書誌] Kaburagi,Yasushi: "Role of insulin receptor substrate-1 and pp60 in the regulation of insulin-induced glucose transport and GLUT4 translocation in primary adipocytes" J.Biol.Chem.272. 25839-25844 (1997)
• [文献書誌] Yamauchi,Toshimasa: "Tyrosine phosphorylation of EGF receptor induced by growth hormone via JAK2 kinase." Nature. 390. 91-96 (1997)
• [文献書誌] Yin,Yuxin Terauchi,Yasuo: "Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic response to oxidative stress." Nature. 391. 707-710 (1998)
• [文献書誌] Ueki,Kojiro: "Insulin stimulates jun kinase active via IRS-1/CRK/C3G complex,feading toactivation of glycogen synthase." J.Biol.Chem.273. 5315-5322 (1998)