| 研究課題/領域番号 |
09470221
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内分泌学
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
加治 秀介 神戸大学, 医学部, 講師 (90224401)
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| 研究分担者 |
千原 和夫 神戸大学, 医学部, 教授 (00107955)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
1998年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
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| キーワード | 成長ホルモン / 成長ホルモン遺伝子 / 成長ホルモン結合蛋白(GHBP) / 成長ホルモン受容体 / 成長ホルモン受容体遺伝子 / インスリン様成長因子I(IGF-2) / 成長障害 / 成長ホルモン結合蛋白 (GHBP) / 成長ホルモン安定体遺伝子 / インスリン様成長因子 (IGF-1) / 成長ホルモン結合蛋白(GHBp) / インスリン様成長因子(IGF-I) |
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| 研究概要 |
拮抗型GH異常症例の解析 Arg77Cysのへテロ接合体の異常成長ホルモン(GH)例で発端者の父にも本変異を認めたが父方祖母には認めなかった。したがって父のphenotypeやGH mRNA,蛋白が正常であった理由はuniparental disomyでは説明できず、somatic mosaicismの可能性が高いと考えられた。また本例では高用量GHでは血中IGF-I反応性を認めた。
GH受容体(GHR)異常症例の解析 1.GH結合蛋白(GHBP)高値のGH不応症兄妹例で、GHR遺伝子intron 9のdonor siteのへテロ接合体の変異によるsplice異常でexon 9のskipとframe shiftが生じ、GHR-277が発現する症例を報告した。そこでこの変異GHRをCOS7細胞に一過性に強制発現させ野性型と比較したところ、変異型でGH結合量の増加、internalizationの障害、培養液中のGHBP濃度の高値が確認された。さらに変異GHRを野性型とCHO細胞に共発現させ、GHのsignal伝達分子の一つstat-5のリン酸化を指標にdominant negativeに作用することを確認した。2.高度低身長の男児例で家族性やGH分泌不全はなかったが,血中GHBPやや低値で、血中IGF-1も基礎値、GHに対する反応値ともに低値であった。GHR異常が疑われ、遺伝子解析の結果、細胞質ドメインのC422Fのへテロ接合体の変異を認めた。そこでこの変異GHRをCOS7細胞に一過性に強制発現させ野性型と比較したが、培養液中のGHBP濃度、intemalizationに差はなく、さらに変異GHRを野性型とCHO細胞に共発現させ、stat-5のリン酸化、さらにラクトフェリンの転写活性をLHRE-luciferaseで比較したが有意の影響を認めず、病因と無関係のpolymorphismと結論した。
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