活性型コンフォメーションに構造規制されたHIVプロテアーゼ阻害剤の分子設計

• 研究課題/領域番号: 09557203
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 医薬分子機能学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
• 研究分担者: 木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980) ; 藤原 洋一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396) ; 三本 勤 株式会社ジャパンエナジー, 医薬バイオ研究所, 研究員 ; 赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 12,700千円 (直接経費: 12,700千円); 1999年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 1998年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 1997年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
• キーワード: HIVプロテアーゼ / 分子認識 / エイズ治療薬 / 基質遷移状態 / HIVプロテアーゼ阻害剤 / ペプチド合成 / 酵素阻害剤 / 抗HIV活性 / ペプチドミメティック / ドラッグデザイン / 薬剤耐性 / 酵素・阻害剤複合体 / 抗ウイルス薬

研究概要

新しい作用HIVプロテアーゼ阻害剤の抗HIV薬としての導入は多剤併用療法における新たな展開をもたらしているが,薬剤の投与量,経済性,副作用,耐性,中枢神経系組織への移行性など解決しなければならない問題点が山積みである.
このような問題点を克服するため,我々は,NMR構造解析並びに分子モデリング研究により得られたデータに基づいて,理想的な基質遷移状態ミミックであるヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアを含む小分子型のHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行った.小分子型かつ高活性の阻害剤はコストの点で有利であり,また耐性発現の問題においても,分子認識の考察に基づき,酵素との相互作用部位が少ない点から有利であると思われる.さらに低分子になることにより組織移行性がよく体内動態の点でも有利であり,少量投与が可能となると期待される.このことからHMCイソステアを含むジペプチド型阻害剤は多剤併用療法における次世代HIVプロテアーゼ阻害剤として有望である.
またHIVプロテアーゼ阻害剤のO→Nアシル転位型プロドラッグは水溶性も向上し,バイオアベイラビリティーも良好であったので,この方法は将来実用化の可能性がある.さらに,ジペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤と逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗HIV薬はプロドラッグとして細胞膜透過性に優れ,各酵素阻害成分がHIV増殖の異なるステップを阻害して相乗効果を持つことから新しいタイプの本格的な耐性克服エイズ治療薬として期待される.

研究成果

• [文献書誌] Etsuko Kato: "Determination of the Rate of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein from NOESY Cross Peaks : Application to the HIV Protease/KNI-529 Complex"J. Amer. Chem. Soc.. 121・11. 2607-2608 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allophenylnorstatine"J. Med. Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an Ideal Transition-State Mimic"Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kenichi Akaji: "Total synthesis of thiangazole"Tetrahedron. 55・35. 10685-10694 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms"Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshio Hayasi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 10・3. 199-201 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 木曽良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻―創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Etsuko Katoh, Toshimasa Ymaazaki, Yoshiaki Kiso, Paul T. \wingfield, Stephen J.Stahl, Joshua D.Kaufman, and Debnnis A.Torchia: "Determination of the Rate of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein from NOESY Cross Peaks : Application to the HIV Protease/KNI-529 Complex."J.Amer.Chem.Soc.. 121(11). 2607-2608 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsutomu Mimoto, Ryohei Kato, Haruo Takaku, Satoshi Nojima, Keisuke Terashima, Satoru Misawa, Tominaga Fukazawa, Takamasa Ueno, Hideharu Sato, Makoto Shintani, Yoshiaki Kiso, and Hideya Hayashi: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allophenylnorstatine."J.Med.Chem.. 42(10). 1789-1802 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso, Hikaru Matsumoto, Sota Mizumoto, Tooru Kimura, Yoichi Fujiwara, Kenichi Akaji: "Small Dipeptide-Based HIV Protease inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an Ideal Transition-State Mimic."Biopolymers. 51(1). 59-68 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kenichi Akaji and Yoshiaki Kiso: "Total synthesis of thiangazole."Tetrahedron. 55(35). 10685-10694 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso, Hikaru Matsumoto, Satoshi Yamaguchi & Tooru Kimura: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms."Letters in Peptide Science. 6(5). 275-281 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshio Hayashi, Kiyoko Iijima, Jun Katada, Yoshiaki Kiso: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10(3). 199-201 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Etsuko Kato: "Determination of the Rate of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein from NOESY Cross Peads:Application to the HIV Protease/KNI-529 Complex."J.Amer.Chem.Soc.. 121・11. 2607-2608 (1999)
• [文献書誌] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allo-phenylnorstatine."J.Med.Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an ideal Transition-State Mimic."Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)
• [文献書誌] Kenichi Akaji: "Total synthesis of thiangazole."Tetrahedron. 55・35. 10685-10694 (1999)
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms."Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)
• [文献書誌] Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)
• [文献書誌] 木曽 良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻-創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)
• [文献書誌] 木曽良明: "プロテアーゼ阻害剤とその耐性機序." 診断と治療. 86・4. 542-546 (1998)
• [文献書誌] 木曽良明: "エイズ治療薬としてHIVプロテアーゼ阻害剤の開発.-基質遷移状態に基づく分子設計-" 蛋白質 核酸 酵素. 43・6. 725-733 (1998)
• [文献書誌] Daron I.Freedberg: "Flexibility and function in HIV protease : Dynamics of the HIV-1 protease bound to the asymmetric inhibitor kynostatin 272 (KNI-272)." J.Am.Chem.Soc.120・31. 7916-7923 (1998)
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of a covalently linked HIV-1 protease dimer analog and peptidomimetic inhibitors." J.Synthetic Org.Chem.56・11. 896-907 (1998)
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso: "Synthesis of HIV protease analogs and inhibitors." Proc. 7th Akabori Conf. : Jpn.-Ger.Symp.Peptide Chemistry. 46-49 (1998)
• [文献書誌] Tooru Kimura: "A new class of anti-HIV agents : synthesis and activity of conjugates of HIV protease inhibitors with a reverse transcriptase inhibitor." Bioorg.Med.Chem.Lett.9・6. 803-806 (1999)
• [文献書誌] 木曽良明: "次世代エイズ治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害薬の登場." 日本臨牀. 55. 1287-1295 (1997)
• [文献書誌] Naohiro Kuriyama: "Convergent synthesis of(-)-mirabazole B using a chloroimidazolidium coupling reagent,CIP." Tetrahedron. 53. 8323-8334 (1997)
• [文献書誌] Kenichi Akaji: "Macrocyclization on solid support using Heck reaction." Tetrahedron Lett.38. 5185-5188 (1997)
• [文献書誌] 木曽良明: "グラフィックスを用いるプロテアーゼ・阻害剤系の構造解析" 蛋白質・核酸・酵素. 42. 2465-2473 (1997)
• [文献書誌] Toshiyuki Goto: "Inhibition sites in HIV-infected cells by a protease inhibitor,KNI-272." AIDS Res.Newsletter. 153 (1997)
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso: "KNI-577,a potent small-sized HIV protease inhibitor based on the dipeptide containing the hydroxymethylcarbonyl isostere as an ideal transition-state mimic." Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.331. 87-89 (1998)