| 研究課題/領域番号 |
09670110
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
鎌田 勝雄 星薬科大学, 医薬品化学研究所, 助教授 (40121496)
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| 研究分担者 |
末永 浩 星薬科大学, 医薬品化学研究所, 助手 (70277698)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1998年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1997年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
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| キーワード | 糖尿病 / ストレプトゾトシン / LDLコレステロール / Ca^<2+> / スーパーオキドジスムターゼ / スーパーオキドサイドアニオン / エンドゼリン-I / プロスタノイド / スーパーオキシドジムムターゼ / スーパーオキシドアニオン / エンドセリン-1 / ブロスタノイド / 内皮細胞 / コレスチラミン / Mn-SOD / mRNA |
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| 研究概要 |
申請者は糖尿病時における血管障害の発症機序におけるLDLコレステロールの関与について内皮細胞の機能に焦点を当て研究した。
1) ストレプトゾトシンは血糖値を上昇させた。低濃度のインスリンおよびは血中LDLコレステロールを増加させ、この増加したLDLは肝臓のLDL受容体の脱感作を生じた。高血糖はまたMn^<2+>-superoxide dismutase(Mn-SOD)のmRNAの発現およびSODの活性を減少した。このSOD活性の低下は内皮細胞から遊離されるNOを不活性化させ、さらにLDLを酸化し、この酸化LDLは内皮細胞の機能を低下することが示唆された。
2) 糖尿病マウスにおいて、内皮細胞内へ流入するCa^<2+>が減少することを見い出し、このCa^<2+>流入低下はコレスチラミンを慢性投与することから、糖尿病時に見られ内皮細胞へのCa^<2+>流入低下はコレステロール、特に酸化LDLが関与していることが明らかとなった。酸化LDLから遊離されるlysophosphatidy lcholine(LPC)は内皮細胞へのCa^<2+>流入を著明に抑制することから、LPCは内皮細胞へのCa^<2+>流入に影響を与えていることが示唆された。
3) 糖尿病ラットでは、血糖値およびendothelin-1(ET-1)が著明に増加していることを見い出した。ET-1による収縮反応および弛緩反応は糖尿病ラットの腸間膜動脈床おいてともに減弱していたが、これは血中に増加したET-1によるものと考えられる。
4) α作動薬であるメトキサミンによる収縮反応は、糖尿病ラットの腸間膜動脈床において著明に減弱していたが、これはPGl_2の産生増加とTXA_2の産生低下によるものであることを明らかにした。これらのことから、糖尿病ラットの血管では、プロスタノイドの代謝が変化している可能性を明らかにした.
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