| 研究課題/領域番号 |
09670163
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
吉野 昌孝 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70046077)
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| 研究分担者 |
村上 恵子 愛知医科大学, 医学部, 助手 (10139652)
坪内 涼子 (坪内 凉子) 愛知医科大学, 医学部, 助手 (30140049)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
1998年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1997年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | アルミニウム / 活性酸素 / ヒドロキシルラジカル / NADP-イソクエン酸脱水素酵素 / 遷移金属 / PC12細胞 / アポトーシス / 還移金属 |
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| 研究概要 |
1. アルミニウムによる活性酸素傷害促進機構の解析
アルミニウムは遷移金属触媒による膜脂質の酸化傷害を促進するが、その機構について二価鉄イオンの自動酸化を指標として解析した。アルミニウムが鉄イオンを二価の還元状態に保つことによって、プロオキシダントとして作用することを明らかにした。
2. NADP-イソクエン酸脱水素酵素の金属イオンによる調節と活性酸素傷害
NADP-イソクエン酸脱水素酵素は反応生成物NADPHによって還元型グルタチオンを再生し、抗酸化系酵素として働く。本酵素はアルカリ土類・遷移金属のイオン半径に依存したアロステリックな機能を示した。さらに活性部位に結合させた二価鉄イオンを触媒としたフェントン反応を介して生成するヒドロキシルラジカルによって本酵素を特異的に失活させることが可能となった。好気条件で増加するクエン酸とMg,Mnの共存はこの酸化失活を強く防御し、活性酸素に対する本酵素の抵抗性を説明する。
3. アルミニウム/ATP相互作用とポリアミンによるアルミニウム阻害の解除機構
アルミニウムはグリセロールキナーゼ、ヘキソキナーゼに対し、Al/ATPとして基質Mg/ATPに対して拮抗的に阻害する。スペルミンはAl/ATPから特異的にATPを奪ってスペルミン‐ATP複合体を形成して、アルミニウム阻害を解除することを核磁気共鳴法を用いて明らかにした。
4. アルミニウムによる活性酸素傷害の培養神経細胞PC12における発現
アルミニウムをマルトールとの複合体としてPC12に与えることにより、活性酸素傷害を介したアポトーシスを誘導させた。アルミニウム単独の投与では影響を与えない。
アルミニウムイオンは(1)プロオキシダントとなる鉄イオンの還元状態の維持、及び(2)NADPイソクエン酸脱水素酵素の阻害、及び酸化傷害による還元型NADP生成の低下に基づく活性酸素消去能の低下によって、毒性を発揮することを明らかにした。
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