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L.major感染抵抗性を規定する分子の個体レベルでの解明

研究課題

研究課題/領域番号 09670274
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 寄生虫学(含医用動物学)
研究機関兵庫医科大学

研究代表者

柏村 信一郎  兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00185761)

研究分担者 岡村 春樹  兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60111043)
中西 憲司  兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
研究期間 (年度) 1997 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
1998年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
1997年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードLeishmania major / Interleukin-18 / Knockout mouse / Th1 / IFN-γ / NO / Thl / L. major / IL-18 / IL-12 / Interferon-γ
研究概要

本研究では、我々がクローニングした、強力なIFN-γ産生誘導能を持つサイトカイン、IL-18がL.majorの排除にどの様な生理的役割をもっているかについて解析を行った。我々は、この様な感染抵抗性を規定する分子の生理的意義をマウス個体のレベルで解析する事を目的としてIL-18knockout mouseの作製、感染実験を同時に行った。その結果、IFN-γ誘導因子としてクローニングされたIL-18は、IL-12の存在下でT細胞、NK細胞に作用して、IL-12単独刺激に比較して約10倍量のlFN-γを産生を誘導する事が明らかとなった。更に我々は、L.maiorを感染させたBALB/cマウスに、単独の投与では感染防御効果を示さない量のIL-12とIL-18を投与しその感染抵抗性に及ぼす影響を解析した。その結果、本来L.majorに対して易感染性を示すBALB/cマウスにおいても著明な感染防御効果が誘導された。この作用機序として、IL-12とIL-18の投与によって、感染初期(2週目)から、Th1型ヘルパーT細胞が誘導され、これらのT細胞が大量のIFN-γを産生している事を明らかにした。更に我々は、IL-18遺伝子を人為的に欠損させた、IL-18knockout mouseを作製し、L.major感染に対する抵抗性を検討した。その結果、本来感染抵抗性を示すC57BL/6マウスにおいてもIL-18が欠損すると、感染部位の腫脹が長期にわたって持続する事が明らかとなった。しかし、この感染マウスにIL-18を投与する事で正常な免疫応答が誘導され、L.majorが排除される事が明らかとなった。このIL-18knockout mouseでは感染により誘導されるIFN-γならびにNOのいずれも正常なC57BL/cと比較して低値であった事が感染が長期に渡って持続した原因であると推察された。
以上の結果から、我々がクローニングした新たなサイトカイン、IL-18はIL-12協調的にTh1細胞を誘導することが明らかになった。さらにIL-18は、これらのTh1ヘルパーT細胞から大量のIFN-γ産生を誘導する事、そしてこのIFN-γの刺激でマクロファージから細胞内に寄生した L.major殺滅する為に必要なNOの産生が誘導される事が明らかとなった。感染抵抗性マウスでの免疫応答反応の上流にIL-18を介したシグナルが重要な位置を占めている事を、分子レベルで証明するとともにIL-12とIL-18の投与が難治性のLaishmania症の根本的な治療法を提供しうる可能性を示唆している。

報告書

(3件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (41件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (41件)

  • [文献書誌] Gu Y.et al.: "Activation of Interferon-γ inducing factor mediated by Interleukin-1β converting enzyme" Science. 275. 206-209 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsutsui H.et al.: "IL-18 accounts for both TNF-α and Fas-Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endroxin-induced liver injury in mice" J.Immunol.159. 3961-3967 (1997)

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  • [文献書誌] Matsui K.et al.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4+NK1.1+ T cells but induces Type1 T cells in the liver induction of IL-12 and IL18 production from" J.Immunol.159. 97-106 (1997)

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  • [文献書誌] Yoshimoto T.et al.: "IL-12 upregurates IL-18R expression on T cells, Th1 cells and B cells ; synergism with IL-18 for IFN-γ production" J.Immunol.161. 3400-3407 (1998)

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  • [文献書誌] Takeda K.et al: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice" Immunity. 8. 383-390 (1998)

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  • [文献書誌] Tumura M.et al.: "Differential capacities of CD4+, CD8+ and CD4-CD8- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-γ in response to IL-18" J.Immunol.160. 3759-3765 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura H.et al: "Advances in Immunology" Academic Press, 281-312 (1998)

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  • [文献書誌] Okamura H.et al: "Current Opinion in Immunology" Current Biology Publications, 259-264 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gu, Y., Kuida, K., Tsutsui, H., ku G., Hsiao, K., Fleming, M.A., Hayashi, N., Higashino, K., Okamura, H., Nakanishi, K., kurimoto, M., Tanimoto, T., Flavell, R.A., Sato, V., Harding, M.W., Livingston, D.J.and Su, M.S.-S: "Activation of Interferon-gammainducing factor mediated by Interferon-1beta converting enzyme." Science.275. 206-209 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshimoto, T., Okamura, H., Tagawa, Y., Iwakura, Y.and Nakanishi, K.: "Interleukin-18 (IL-18) together with IL-12 inhibits IgE production by induction of IFNgamma production from activated B cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.94. 3948-3953 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsutsui, H., Matsui, k., Kawada, N., Hyodo, Y., Hayashi, N., Okamura, H., Higashino, K.and Nakanishi, K.: "IL-18 accounts for both TNF-alpha-and Fas Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice." J.Immunol.159. 3961-3967 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsui, K., Yoshimoto, T., Tsutsui, T., Hyodo, Y., Hayashi, N., Hiroishi, K., Kawada, N., Okamura, H., Nakanishi, K.and Higashino, K.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4_+NK1.1_+ T cells but induces Type 1 T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18 production from Kupffer cells." J.Immunol.159. 97-106 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ahn, H., Maruo, S., Tomura, M., Mu, J., Hamaoka, T., Nakanishi, K., Clark, S., Kurimoto, M., Okamura, H.and Fujuwara, H.: "A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-gamma-inducing factor (IL-18) in enhanced production of IFN-gamma." J.Immunol.159. 2125-2131 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuji, H., Mukaida, N., Harada, A., kaneko, S., Matsushita, E., Nakanuma, Y., Tsutsui, H., Okamura, H., Nakanishi, K., Tagawa, Y., Iwakura, Y., Kobayashi, K.and Matsushima, K.: "Alleviation of lipopolysaccharide-induced acute liver injury in Propionibacterium acnes-primed interferon gamma deficient mice by a concomitant reduction of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-12 and interleukin-18 production." J.Immunol.(In press).(1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Horwood, NJ., Udagawa, N., Elliott, J., Grail, D., Okamura, H., Kurimoto, M., Dunn, AR., Martin, T.and Gillespie, MT.: "Interleukin 18 inhibits osteoclast formation via T cell production of granulocyte macrophage colony-stimulating factor." J.Clin.Invest.101(3). 595-603 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Bohn, E., Sing, A., Zummbihl, R., Bielfeldt, C., Okamura, H., Kurimoto, M., Heesemann, J.and Autenrieth, IB.: "IL-18(IFN-gammma-inducing factor) regulates early cytokine production in, and promotes resolution of, bacterial infection in mice." J.Immunol.160(1). 299-307 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Xu, B., Aoyama, K., Yu, S., Kitani, A., Okamura, H., Kurimoto, M., Matsuyama, T.and Matsushita, T.: "Expression of interleukin-18 in murine contact hypersensitivity." J.Interferon Cytokine Res.18(9). 653-659 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Osaki, T., Peron, JM., Cai, Q., Okamura, H., Robbins PD., Kurimoto, M., Lotze, MT.and Tahara, H.: "IFN-gamma-inducing factor/IL-18 administration mediates IFN-gamma-and IL-12-independet antitumor effects." J.Immunol.160(4). 1742-1749 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshimoto, T., Takeda, K., Tanaka, T., Ohkusu, K., kashiwamura, S-I., Okamura, H., Akira, S.and Nakanishi, K.: "IL-12 up-regulates IL-18R expression on T cells, Th1 cells and B cells : synergism with IL-18 for IFN-gamma production." J.Immunol.161. 3400-3407 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshimoto, T., Nagai, N., Ohkusu, K., Ueda, H., Okamura, H.and Nakanishi, K.: "LPS-stimulated SJL macrophages produce IL-12 and IL-18 that inhibit IgE production in vitro by induction of IFN-gamma production from CD3intIL-2Rbeta+T cells." J.Immunol.161. 1483-1492 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeda, K., Tsutsui, H., Yoshimoto, T., Adachi, O., Yoshida, N., Kishimoto, T., Okamura, H., Nakanishi, K.and Akira, S.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity.8. 383-390 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomura, M., Maruo, S., Mu, J., Zhou, X., Ahn, H., Hamaoka, T., Okamura, H., Nakanishi, K., Clark, S., Kurimoto, M.and Fujiwara, H.: "Diffential capacities of CD4_+, CD8_+ and CD4_- CD8_- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-gamma in response to IL-18." J.Immunol.160. 3759-3765 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomura, M., Zhou, X., Maruo, S., Ahn, H., Hamaoka, T., Okamura, H., Nakanishi, K., Tanimoto, T., Kurimoto, M.and Fujiwara, H.: "A critical role for interleukin-18 in the proliferation and activation of NK1.1_+CD3_-cells" J.Immunol.160. 4738-4746 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura, H., Tsutsui, H., Kashiwamura, S-I., Yoshimoto, T.and Nakanishi, K.: "Interleukin-18 (IL-18) : a novel cytokine that auguments both innate and acquired immunity." Adv.Immunol.70. 281-312 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura, H., Kashiwamura, S-I., Tsutsui, H., Yoshimoto, T.and Nakanishi, k.: "Regulation of interferon-gammma (IFN-gamma) production by IL-12 and IL-18." Current Opinion in Immnology.10. 259-264 (1998)

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    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gu Y. et al.: "Activation of Interferon-γ inducing factor mediated by Interleukin-IB converting enzyme" Science. 275. 206-209 (1997)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tsutsui H.et al.: "IL-18 accounts for both TNF-α and Fas-Ligand-mediated hepatotoxic pathways.in endroxin-induced liver injury in mice" J.Immunol.159. 3961-3967 (1997)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Matsui K. et al.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CO4+NK1.1+T cells but induces Typel Talls in the liver by induction of IL-12 and IL18 production from" J.Immunol.159. 97-106 (1997)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshimoto T.et al.: "IL-12 upregurates IL-18R expression on T cells,Thl cells and B cells;synergism with IL-18 for IFN-γ production" J.Immunol.161. 3400-3407 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda K.et al.: "Defective NK cell activity and Thl response in IL-18-deficient mice" Immunity. 8. 383-390 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tomura M.et al.: "Differential capacities of CD4+,CD8+ and CD4-CD8- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-γ in response to IL-18" J.Immurol.160. 3759-3765 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Okamura H.et al.: "Advances in Immunology" Academic Press, 281-312 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Okamura H.et al.: "Current Opinion in Immunology" Current Biology Publications, 259-264 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Gu, Y.: "Activation of Interferon-γ inducing factor mediated by interleukin1β converting enzyme." Science. 275. 206-209 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Tsutsui, H.: "IL-18 accounts for both TNF-α-and Fas Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice." J. Immunol.159. 3961-3967 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Matsui, K.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4^+NK1.1^+ T cells but induces Type 1 T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18." J. Immunol.159. 97-106 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Ahn, H.: "A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-γ-inducing factor (IL-18) in enhanced production of IFN-γ." J. Immunol.159. 2125-2131 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Tomura, M.: "Diffential capacities of CD4^+, CD8^+ and CD4^-CD8^- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-γ in response to IL-18." J. Immunol.(In press). (1998)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda, K.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity.(In press). (1998)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 柏村信一郎: "抗体産生とサイトカイン,サイトカイン2版(笠倉新平 編)" 日本医学館, 12 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 中西憲司: "サイトカインと免疫応答,イラスト医学&サイエンスシリーズ免疫のしくみと疾患(平野俊夫 編)" 羊土社, 8 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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