胆石形成過程におけるムチン過剰発現機序の解明-アラキドン酸代謝及びムチソ遺伝子から

• 研究課題/領域番号: 09670509
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 正田 純一 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (90241827)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 1999年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 1998年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 1997年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 胆石症 / ムチン / アラキドン酸代謝 / ホスホリパーゼA_2 / ムチン遺伝子 / 肝内結石症 / ムチンコア蛋白遺伝子 / 胆管炎 / 結石成因 / ホスホリパーゼA_2受容体 / CFTR / 難治性疾患 / 硫酸ムチン

研究概要

近年我が国においてはライフスタイルの欧米化とともに食生活の変化が生じ,コレステロール胆石症の増加を引き起こしている.本研究では,コレステロール胆石症における胆嚢上皮の炎症病態ならびにムチン過剰分泌の病態を解明する目的で,胆嚢ホスホリパーゼA_2(PLA_2)の一連の酵素群に関する発現異常について解析し,また胆石形成に関わるムチンの遺伝子の発現異常の解析を行った.さらに厚生省より難病に指定されている肝内結石症についても同様に解析を行った.
胆嚢胆汁におけるII型PLA_2の酵素蛋白の胆汁濃度は,多発コレステロール石では対照ならびに単発コレステロール石に比して有意に高値であった.また胆汁中におけるII型PLA_2の酵素活性を予測する目的で胆嚢胆汁におけるLsoPCならびに遊離アラキドン酸濃度を測定したところ,酵素蛋白量に平行して多発コレステロール石例で両者は高値を示していた.さらにII型PLA_2の胆汁に与える生化-物理学的変化について検討する目的で,胆汁中総蛋白濃度,粘液糖蛋白ならびに胆汁粘度を測定したところ,II型PLA_2の酵素蛋白量が増加している多発コレステロール石では対照に比して有意に高値を示した.多発コレステロール胆石症における胆嚢上皮の炎症ならびに粘液糖蛋白の過剰分泌の病態には,胆汁中II型PLA_2の増加が重要であると考えられた.
ウルソデオキシコール酸は胆石溶解剤として日常の臨床の場において使用されているが,その有用性には胆石溶解のみならず,II型PLA_2の発現を抑制することが明らかとなり,アラキドン酸代謝の活性化を介した胆嚢上皮の炎症ならびにムチン過剰分泌の病態を軽減することで,胆石症の有症状化とその進展を抑制することにあると考えられた.
肝内結石症は東南アジアに多発する難病である.本症の成因には,慢性増殖性胆管炎ならびにそれに関連した胆道上皮からのムチン過分泌が重要な役割を演じていると考えられる.本症の結石存在部位の胆管ではIIA型に加えて,V型,X型PLA_2のmRNA発現量が著しく増加していた.それらの発現増加に伴い胆汁中の総ムチン濃度ならびにリゾホスファチジルコリンも増加していた.結石存在部位の胆管において,ムチン産生にかかわるムチンコア蛋白遺伝子では,分泌型ムチン分子であるMUC2,MUC3,MUC5AC,MUC5B,MUC6の発現が増加していた.これらの変化は肝内胆管における結石形成の重要な成因と考えられた.

研究成果

• [文献書誌] Shoda J.et al.: "Increased biliary group II phospholipase A_2 and altered〜"Gastroenterology. 112. 2036-2047 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kano M.et al.: "Effects of long-term ursodeoxycholate administration〜"Hepatology. 28. 302-312 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shoda J.et al.: "Secretory low molecular weight phospholipase A_2〜"Hepatology. 29. 1026-1036 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ikegami T.et al.: "The chemopreventive role of ursodeoxycholic acid〜"Cancer Letter. 134. 129-139 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tomida S.et al.: "Long-term ursodeoxycholic acid therapy is〜"Hepatology. 30. 6-13 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shoda, J., Ueda, T., Ikegami, T., Matsuzaki, Y., Satoh, S., Kano, M., Matsuura, K., Tanaka, N.: "Increased biliary group II phospholipase AィイD22ィエD2 and altered gallbladder bile in patients with multiple cholesterol stones."Gastroenterology. 112. 2036-2047 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kano, M., Shoda, J., Irimura, T., Ueda, T., Iwasaki, R., Urasaki, T., Kawauchi, Y., Asano, T., Matsuzaki, Y., Tanaka, N.: "Effects of long-term ursodeoxycholate administration on expression levels of secretory low molecular weight phospholipase AィイD22ィエD2 and mucin genes in gallbladders and biliary composition in patients with multiple cholesterol stones."Hepatology. 28. 302-313 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoda, J., Kano, M., Asano, T., Irimura, T., Ueda, T., Iwasaki, R., Furukawa, M., Kamiya, J., Nimura, Y., Todoroki, T., Matsuzaki, Y., Tanaka, N.: "Secretory low molecular weight phospholipase AィイD22ィエD2 and their specific receptor in bile ducts of patients with intrahepatic calculi-factors of pathophysiological significance for chronic proliferative cholangitis."Hepatology. 29. 1026-1036 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] 田中 直見,正田 純一他: "肝内結石症の発生,進展にかかわる分泌型低分子ホスホリパーゼA_2とムチン遺伝子の発現"厚生省特定疾患肝内結石症調査研究班平成9年度報告書. 23-27 (1998)
• [文献書誌] 正田 純一他: "肝内結石症におけるホスホリパーゼA_2とムチン遺伝子の発現"胆と膵. 19. 1037-1041 (1998)
• [文献書誌] Kano M and Shoda J. et al.: "Effects of long-term ursodeoxycholate administration on expression levels of secretory low-molecular-weight phospholipase A_2 and mucin genes in"Hepatology. 28. 302-313 (1998)
• [文献書誌] Shoda J,et al.: "Secretory low-molecular-weight phospholipase A_2 and their specific receptor in bile ducts of patients with intrahepatic calculi: factors of"Hepatology. 29. 1026-1036 (1999)
• [文献書誌] Kano M and Shoda J,et al.: "Effects of long-term ursodeoxycholate administration on expression levels of secretory low-molecular-weight phospholipase A2 and mucin genes in gallbladders and biliary composition" Hepatology. 28. 302-313 (1998)
• [文献書誌] Shoda J,et al.: "Secretory low-molecular-weight phospholipase A2 and their specific receptor in bile ducts of patients with intrahepatic calculi: factors of chronic proliferative cholalngitis" Hepatology. 29(in press). (1999)
• [文献書誌] Shoda J: "Simultaneous determination of plasma mevalonate and 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one levels in hyperlipoproteinemia" Hepatology. 25. 18-26 (1997)
• [文献書誌] Shoda J: "Increased biliary group II phospholipase A_2 and altered gallbladder bile in patients with multiple cholesterol stones." Gastroenterology. 112. 2036-2047 (1997)