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アルファ-フェトプロテイン遺伝子サイレンサー因子の同定とその活性調節機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 09670558
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関長崎大学

研究代表者

中田 恵輔  長崎大学, 医学部, 助教授 (40217740)

研究分担者 中尾 一彦  長崎大学, 保健管理センター, 講師 (00264218)
研究期間 (年度) 1997 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
1998年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1997年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードアルファ-フェトプロテイン / アルブミン / サイレンサー / HMGI-C / Rb gene / Ras gene / アルファフェトプロテイン / サイレンサー活性 / 肝癌
研究概要

α-Fetoprotein(AFP)遺伝子サイレンサー活性は生後のAFP発現の急速な低下に関与するとともに、肝発癌過程ではその活性低下がAFP遺伝子の再発現をもたらすと考えられている。これまでの研究成績から、このサイレンサー活性はAFPエンハンサー領域と関連し、その活性を強力に抑制すること、さらにAFPエンハンサー領域活性の抑制は、AFPのみならずAFPと並立して存在するアルブミン遺伝子の発現に対しても抑制的に作用することが明らかとなった。このサイレンサー機能の誘導において、Retinoblastoma(Rb)geneあるいはRas geneをHuH-7肝癌細胞を用い強制発現させたところ、Rb geneの導入は肝特異的転写因子であるHFN-1の発現増強を介し、AFP及びアルブミンプロモーターの活性を上昇させ、両遺伝子の発現は転写レベルで増加した。一方、Ras geneの導入はAFPエンハンサー活性を直接抑制した。いずれの遺伝子導入も直接的にはサイレンサー活性を誘導しなかったが、Rb遺伝子の肝癌細胞への導入は、細胞のコンタクトインヒビッションの誘導とともにHNF-1を介する肝特異的遺伝子の転写を増強させ、肝癌細胞の分化を誘導し得るものと考えられた。また、遺伝子のループ形成に関連するHMG遺伝子群の肝癌細胞における発現レベルをRT-PCRを用い検討したところ、HMGI-C遺伝子の発現はAFP高産生肝癌細胞株でAFP低産生株に比較して明らかに高く、HMGI-Cがサイレンサー機能と関連する可能性が示唆された。さらに、これらの研究成果を踏まえ、AFP5′上流転写調節領域の制御下に自殺遺伝子に発現するベクターを作成し、培養癌細胞に導入したところ、in vitro、in vivoにおいて肝癌特異的に抗腫瘍効果が得られた。これらの結果は今後肝癌の遺伝子治療を組み立てる上で重要な視点を与えるものと思われる。

報告書

(3件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] Satoshi Awazu: "Stable transfection of retinoblastoma gene gromotes contact inhibition of cell growth and hepatocyte nuclear factor-1-mediated transcripiton in human hepatoma cells" Biochemical and Biophysical Research Communications. 252・1. 269-273 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroki Ishikawa: "Differential regulation of albumin gene expression by heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in α-fetoprotein (AFP)-producing and AFP-nonproducing human hepatoma cells" Tumor Biology. in press. (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroyuki Mazume: "Effect of simvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, on α-fetoprotein gene expression through interaction with the ras-mediated pathway" Journal of Hepatology. in press. (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toshihito Ueki: "Retrovirus-mediated gene therapy for human hepatocellular carcinoma transplanted in athmic mice" International Journal of Molecular Medicine. 1・4. 671-675 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fumihiro Mawatari: "Retrovirus-mediated gene therapy for hepatocellular cacrinoma: Selective and enhanced suicide gene expression regulated by human α-fetoprotein enhancer directly linked to its promoter" Cancer Gene therapy. 5・5. 301-306 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroki Ishikawa: "Utilization of variant-type of human α-fetoprotein promoter in gene therapy targeting for hepatocellular carcinoma" Gene therapy. in press. (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Daisaku Hida: "Suppression of albumin and α-fetoprotein gene expression by butyrolactone I, a selective inhibitor of cdk family, in HuH-7 human hepatoma cells" Anticancer Research. 18・6A. 4317-4322 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Awazu, Keisuke Nakata, Daisuke Hida, Tomoko Sakamoto, Kimiko Nagata, Nobuko Ishii, Takashi Kanematsu: "Stable transfection of retinoblastoma gene promotes contact inhibition of cell growth and hepatocyte nuclear facttor-1-mediated transcription in human hepatoma cells." Biochemical and Biophysical Research Communications. 252 (1). 269-273 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroki Ishikawa, Keisuke Nakata, Shotaro Tsuruta, Kazuhiko Nakao, Yuji Kato, Taiki Tamaoki, Katsumi Eguchi: "Differential regulation of albumin gene expression by heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in alpha-fetoprotein (AFP)-producing and AFP-nonproducing human hepatoma cells." Tumor Biology. (in press). (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroyuki Mazume, Keisuke Nakata, Daisuke Hida, Keisuke Hamasaki, Shotaro Tsuruta, Kazuhiko Nakao, Yuji Kato, Katsumi Eguchi: "Effect of simvastatin, a 3-hydroxy-3-methylgutaryl coenzyme A reductase inhibitor, on alpha-fetoprotein gene expression through interaction with the ras-mediated pathway." Journal of Hepatology. (in press). (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toshihito Ueki, Keisuke Nakata, Fumihiro Mawatari, Shotaro Tsuruta, Akio Ido, Hiroyuki Ishikawa, Kazuhiko Nakao, Yuji Kato, Nobuko Ishii, Katsumi Eguchi: "Retrovirus-mediated gene therapy for human hepatocellular carcinoma transplanted in athymic mice." International Journal of Molecular Medicine. 1(4). 671-675 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fumihiro Mawatari, Shotaro Tsuruta, Akio Ido, Toshihito Ueki, Kazuhiko Nakao, Yuji Kato, Taiki Tamaoki, Nobuko Ishii, Keisuke Nakata: "Retrovirus-mediated gene therapy for hepatocellular cacrinoma : Selective and enhanced suicide gene expression regulated by human alpha-fetoprotein enhancer directly linked to its promoter." Cancer Gene Therapy. 5 (5). 301-306 (1998)

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    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroki Ishikawa, Keisuke Nakata, Fumihiro Mawatari, Toshihito Ueki, Shotaro Tsuruta, Akio Ido, Kazuhiko Nakao, Yuji Kato, Nobuko Ishii, Katsumi Eguchi: "Utilization of variant-type of human alpha-fetoprotein promoter in gene therapy targeting for hepatocellular carcinoma." Gene Therapy. (in press). (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Daisaku Hida, Keisuke Nakata, Yuka Shima, Kiyoshi Migita, Keisuke Nakao, Yuji Kato, Nobuko Ishii, Katsumi Eguchi: "Suppression of albumin and alpha-fetoprotein gene expression by butyrolactone I, a selective inhibitor of cdk family, in HuH-7 human hepatoma cells." Anticancer Research. 18 (6A). 4317-4322 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Awazu: "Stable transfection of retinoblastoma gene promotes contact inhibition of cell growth and hepatocyte nuclear factor-1-mediated transcripiton in human hepatoma cells" Biochemical and Biophysical Research Communications. 252・1. 269-273 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroki Ishikawa: "Differential regulation of albumin gene expression by heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in α-fetoprotein(AFP)-producing and AFP-nonproducing human hepatoma cells" Tumor Biology. (in press). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroyuki Mazume: "Effect of simvastatin,a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor,on α-fetoprotein gene expression through interaction with the ras-mediated pathway" Journal of Hepatoloy. (in press). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Toshihito Ueki: "Retrovirus-mediated gene therapy for human hepatocellular carcinoma transplanted in athymic mice" International Journal of Molecular Medicine. 1・4. 671-675 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Fumihiro Mawatari: "Retrovirus-mediated gene therapy for hepatocellular cacrinoma:Selective and enhanced suicide gene expression regulated by human α-fetoprotein enhancer directly linked to its promoter" Cancer Gene therapy. 5・5. 301-306 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroki Ishikawa: "Utilization of variant-type of human α-fetoprotein promoter in gene therapy targeting for hepatocellular carcinoma" Gene therapy. (in press). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Daisaku Hida: "Suppression of a albumin and α-fetoprotein gene expression by butyrolactone I,a selective inhibitor of cdk family,in HuH-7 human hepatoma cells" Anticancer Research. (in press). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Mawatari F,et al: "Retrovirus-mediated gene therapy for hepatocellular carcinoma : Selective and enhanced suicide gene expression regulated human α-fetoprotein enhancer directly linked to its promoter." Cancer Gene Therapy. (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Ueki T,et al: "Retrovirus-mediated gene therapy for human hepatocellular carcinoma transplanted in athymic mice." Internationl Journal of Molecular Medicine. (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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