臓器の発生分化及びミトコンドリア脳筋症におけるミトコンドリアRNAの分子基盤

• 研究課題/領域番号: 09670856
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 古賀 靖敏 久留米大学, 医学部, 講師 (00225400)
• 研究分担者: 渡辺 順子 久留米大学, 医学部, 助手 (40258489) ; 矢野 正二 久留米大学, 医学部, 助手 (00220202)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 1998年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 1997年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: ミトコンドリアDNA / MELAS / ミトコンドリアRNA / プロセッシング / RNA19 / 臓器特異性 / 点変異 / 電子伝達系酵素 / ミトコンドリア DNA / RNA 19 / ミトコンドリア脳筋症 / ミトコンドリアtRNA / RNAプロセッシング / 母性遺伝

研究概要

神経筋疾患領域での難病ミトコンドリア病は、真核細胞でのエネルギー合成の中心であるミトコンドリアの機能障害を特徴とし、ミトコンドリアDNAの異常に起因する遺伝病である。1990年、ミトコンドリアtRNAの点変異が人の遺伝病で初めて見いだされて以来、多くの疾患、病態でミトコンドリアtRNAの点変異が報告されており、現在では人の遺伝病としては最も頻度の高い疾患と考えられている。MELASで報告されたA3243Gの点変異では、世界で初めてヒトミトコンドリアRNAのプロセッシング異常が患者細胞で存在することを報告し、その異常RNAをRNA19と銘々した。新たに発見された異常RNA量は、酸素消費に対して明確な逆相関が認められたことから(Muscle Nerve 1995 S3:119-123)、本症での電子伝達系機能障害の病因の一つに、ミトコンドリアRNAのプロセッシング異常が提唱された。実際の患者臓器でも、このRNA19が異常蓄積していることを証明し報告した(Ann Neurol 1996 40:172-180)。今回我々は、患者臓器のRNA19分画における異常tRNA含量は、DNAの異常tRNA含量に比べて明らかに高く、異常tRNA配列がプロセッシング出来にくい事を直接証明し報告した(Ann Neurol 1998 43:835)。また、世界で初めてミトコンドリアtRNALeu(UUR)境界においてミトコンドリアRNAのプロセッシングに臓器特異性が存在することを突き止め報告中である。このことは、ミトコンドリアtRNAの異常症の分子病態を解明する上で、電子伝達系機能低下はタンパク合成におけるtRNA機能不全とRNAのプロセッシング異常の両面からアプローチしなけれべならないことを示している。

研究成果

• [文献書誌] Koga Y et al.: "MELAS exhibits dominat negative effects on mitochondrial RNA processing" Annals of Neurology. 43. 835- (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koga Y, et al.: "Maple Syrup urine disease : nutritional management, by introvenous hyperalimentation and uneventful cousee after sargical reqaig" J.Inherted Metabolic Disease. 21. 177-178 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] DiMauro S.et al.: "The mitochondrial DNA C3303T point mutation can cause cardionyopathy, myopathy,(or Goth)." J.Pediatrics. in press. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sobrera C.et al.: "Differentiation of Hodamine 6G-Preated human myoblasts repopulated with mitochondrial harboring mtDNA mutations." Annals of Nenrology. in press. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yano S.et al.: "Two Sib cases of Leber congenital anomaresis with cerebellar vermis hypoploasia and multiple systemie anomalis" Am.J.Med.Genet.78(5). 429-432 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yano S.et al.: "Townes-Brocks and Pendred syndrome in the some patient" Am.J.Med.Genet.77(4). 330-331 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koga Y,Yoshino M,Kato H.: "MELAS exhibits dominant negative effects on mitochondrial RNA processing." Ann Neurol. 43. 835 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sobreira C,King M.P., Davidson M,Park H,Koga Y,Miranda A.F.: "Differentiation of rhodamine 6G-treated human myoblasts repopulated with mitochondria harboring mtDNA mutations." Ann Neurol. (in press). (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] DiMauro S,Shanske S,Hirano M,Santorelli F,Koga Y,Akita Y,Iwanaga R,Schon EA.: "Mitochondrial DNA T3303C point mutation can cause cardiomyopathy, myopathy, or both." J Pediatr. (in press). (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koga Y,Iwanaga T,Yoshida I,Yoshino M,Kaneko S,Kato H.: "Maple syrup urine disease : Nutritional management by intravenous hyperalimentation and uneventful course after surgical repair of dislocation of the hip." J Inher Metab Dis. 21. 177-178 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yano S,Matsuishi T,Yoshino M,Kato H: "Cerebellar and brainstem "atrophy" in a patient with Kabuki make-up syndrome." Am J Med Genet. 71. 486-487 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yano S,Oda K,Watanabe Y,Watanabe S,Matsuishi T,Kojima K,Abe T,Kato H.: "Two sib cases of Leber congenital amaurosis with cerebellar vermis hypoplasia and multiple systemic anomalies." Am J Med Genet. 78. 429-32 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu T,Matsuishi T,Yamashita Y,Koga Y,Ohtaki E,Kato H,Goto Y,Nonaka I.: "Marinesco-Sjogren syndrome : can the diagnosis be mate prior to cataract formation?" Muscle & Nerve. 32. 909-910 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Watanabe Y,Yano S,Koga Y,Yukizane S,Nishiyori A,Yoshino M,Kato H,Ogata T,Adachi M.: "P1148A in fibrillin-1 is not a mutation leading to Shprintzen-Goldberg syndrome." Hum Mut. 10. 326-327 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshino M,Nishiyori A,Koga Y,Mizushima Y,Maeshiro H,Inoue T,Izumi S,Hatase T,Yakushiji M,Kato H.: "Potential pitfall of prenatal enzymatic diagnosis of carbamoyl-phosphate synthetase I deficinecy." J Inher Metab Dis. 20. 711-712 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koga Y,et al.: "MELAS exhibits dominant negative effects on mitochondorial RNA processing" Annals of Neurology. 43. 835 (1998)
• [文献書誌] Koga Y,et al.: "Maple syrup urine disease : nutritional management by in travenous hyper a limentation and uneventful course after surgical repair." J.Inherted Metabolic Diseases.21. 177-178 (1998)
• [文献書誌] Di Mauro S.et al.: "The mitochondorial DNA C3303T point mutation can cause cardiomyopathy, myopathy,(or both)." J.Pediatrics. in press. (1999)
• [文献書誌] Sobreira C.et al.: "Differentiation of rhodamine 6G-trented human myoblasts repopulated with mitochondrial harboning mfDNA mutations." Annals.of Neurology. in press. (1999)
• [文献書誌] Yano S.et al.: "Two sib cases of leber coagenital anomarosis with cerebellar versmis hypoplasia and multiple systemi anomalies." Am.J.Med.Genet.78(5). 429-432 (1998)
• [文献書誌] Yano S.et al.: "Townes-Brocks and Pendred syndrome in the same patient." Am.J.Med.Genet.77(4). 330-331 (1998)
• [文献書誌] Koga.Y,et al.: "MELAS exhibits dominant negative effects on mitochondrial RNA processing." Ann.Neurology. (in press). (1998)
• [文献書誌] Koga,Y,et al.: "Maple syrup urine didease : Nutritional management by intravenous hyperalimentation and uneventful course oftor surgical repair of dislocation." J.Inher.Metab Dis.21. (in press). (1998)
• [文献書誌] Shimizu,T.et al.: "Marinesco-Sjogren syndrom : can the diagnosis be made prior to cataract.formation?" Muscle & Nerve. 32. 909-910 (1997)
• [文献書誌] Watanabe,Y et al.: "P1148n in fibrillin-1 is not a mutation leading 40 Sp Shprintgen-Goldberg syndrome." Human Mutation. 10. 326-327 (1997)
• [文献書誌] Yoshino,M.et al.: "Potential pitfall of prenatal enzymatic diagnosis of carbamoyl-phosphate synthetase I deficiency." J.Inher.Metab.Dis.20. 711-712 (1997)