| 研究概要 |
シグマレセプターは、ジストニーなどの運動異常症や、精神分裂症、痴呆症など中枢性神経疾患に関与しており、また、様々な癌細胞に多く発現し、腫瘍形成や細胞分裂に影響を及ぼしている。本研究では、SPECT用シグマレセプター核医学診断薬剤の開発を目的として、新規化合物のドラッグデザイン、合成、ならびに核医学画像診断薬剤としての有用性について検討した。
シグマレセプターとの構造活性相関に基づき考案した新規化合物の中で[125-I]2-BONおよび[125-I]3-BON{1-(2および3-[125-I]iodophenylpropyl)-4-(3,4-dimethoxybenzyl)piperazine}は、インビトロにおいて、シグマレセプターに対し従来のリガンドに比べ優れた特異性と親和性を示した。また、マウスを用いたインビボ実験で、これら化合物は静注投与後速やかに脳内へ移行し、大脳皮質等シグマレセプターが多く存在する組織に選択的に結合することが判明した。さらに、オートラジオグラフィーにより詳細な挙動を観察したところ、特に[125-I]2-BONの脳内分布は、解剖学的に知られているシグマレセプターの分布と完全に一致し、かつ、シグマレセプターの密度変化に相関する分布を示すことが確認され、シグマレセプターの画像化ならびに定量化が可能であると考えられた。
一方、シグマレセプターの過剰発現が報告されているA-375癌細胞を用いて検討した結果、[125-I]2-BONは細胞膜表面に発現しているシグマレセプターに選択的に結合し、A-375細胞におけるシグマレセプターの発現量は正常ラット大脳に比べ約10倍であることが明らかとなった。
以上のように、本研究において開発した[125-I]2-BONはシグマレセプター機能診断薬剤として従来のシグマリガンドより優れた性質を有しており、対応するSPECT用[123-I]2-BONは脳神経疾患ならびに癌などのシグマレセプター関連疾患におけるシグマレセプター機能を反映する画像診断剤として有望であると思われた。
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