| 研究概要 |
本研究課題では,その診断・治療に未解決な問題を残す難病の一つであるクッシシグ病の本態,すなわちACTH分泌下垂体腺腫における遺伝子異常を明かにし,さらにACTH分泌異常に繋がりうるCRF,CRF受容体,AVP(V1b)受容体などの発現機構に関する検討も行った。
1。 クッシング病下垂体腺腫細胞における遺伝子異常
クッシシグ病下垂体腺腫におけるACTH合成・分泌異常とグルココルチコイド抵抗性の原因がACTHの放出レベルではなく,ACTH前駆物質であるPOMC転写調節の異常による可能性を示した。この要因の一つとして腫瘍中にc-fos発現が増加しており,このc-fosがGRとの結合によるグルココルチコイド抵抗性とAP-1によるPOMC発現の増加を惹起するものと考えられた。また腫瘍のc-fos遺伝子にsomatic mutationがあることが判明した。このmutantgeneがグルココルチコイド抵抗性とどのような関係があるが検討中である。
2。 ACTH分泌異常に関する研究
クッシシグ下垂体腺腫細胞のV1b受容体は正常の場合と比べmRNAレベルでの大きな変異は認められないが,正常の場合と異なりV2 agonistであるDDAVPと結合し反応性を示す。
正常ACTH細胞のCRF受容体遺伝子発現はCRFでdown-regulateされるが,クッシング病下垂体腫瘍細胞ではup-regulateされることを見い出した。さらにヒトCRF-R1受容体遺伝子をクローニングし,全てのイントロンとエクソンの核酸配列を明かにした。一方,セロトニンとサイコサポニンがCRF遺伝子発現を促進することをin vivoで明かにした。
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