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エンドセリンによるアポトーシス制御調節に関する細胞内情報伝達および分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 09671035
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌・代謝学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

七里 眞義  東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (10206097)

研究分担者 平田 結喜緒  東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (50135787)
研究期間 (年度) 1997 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1998年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワードエンドセリン / アポトーシス / MAPチナーゼ / c-Myc / 血管内皮細胞 / 血管平滑筋細胞 / MAPキナーゼ / 線維芽細胞 / ジーン・ターゲティング
研究概要

培養血管内皮細胞は増殖因子除去によって容易にアポトーシスを起こすが、我々はETが血管内皮における血清除去後アポトーシスのオートクリン・パラクリン生存因子であることを見出した。この作用は血管内皮に発現しているET_Bレセプターを介している。線維芽細胞では血清除去後アポトーシスはc-Myc遺伝子の過剰発現によって起こるが、diploidの培養線維芽細胞においても同様にアポトーシスは誘発され、ETは低容量にて著明なアポトーシス抑制作用を示した。線維芽細胞における血清除去後アポトーシスは内因性c-Myc遺伝子の片方のコピーをジーン・ターゲテイング法にてノックアウトして得たヘテロ細胞では著明に減少することからc-Myc依存性であり、さらにETによるアポトーシス抑制作用はc-Myc依存性アポトーシスに対する作用であることが明らかとなった。線維芽細胞での作用はET_Aレセプターを介していた。血管内皮細胞におけるアポトーシスは血清除去刺激のみならず、一酸化窒素(NO)やNa利尿ペプチドなどETに拮抗的に作用する血管作動性因子によっても惹起され、ETはそれらの作用をも抑制することからETは多くのアポトーシス誘発刺激からの生存因子であることが明らかとなった。血管内皮細胞ではET類似のアポトーシス抑制作用が、降圧性ペプチドであるアドレノメデュリンによってもみられた。ETによる抗アポトーシス作用は血管内皮細胞と線維芽細胞では異なるレセプターを介した作用であるが、それぞれの細胞内情報シグナルについても異なる経路を介していることが明らかになった。すなわち、ET_Aレセプターを発現した線維芽細胞ではETの作用はMAP kinase kinase-1の特異的阻害薬やdominant negative mutantを用いて阻害することにより消失することからp42/p44 MAP kinaseを介した作用であったが、血管内皮細胞ではp42/p44 MAP kinaseは関与していなかった。

報告書

(3件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (36件)

  • [文献書誌] Kato H.et al: "Adreno medullin as an autocrine paracrine apoptosis survival factor for rat endothelia cells" Endocrinology. 138. 2615-2620 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M.et al: "Biphasic regulation of the preproendothelin-1 gene by c-Myc" Endocrinology. 138. 4584-4590 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M.et al: "Endothelin-1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival tactor for endothelial cells" Hypertension. 30. 1198-1203 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M.et al: "Endothelin-1 is a potent survival tactor for c-Myc-dependent apoptosis" Molecular Endocrinology. 12. 172-186 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M.et al: "ETB-receptor-mediated suppression of endothelial apoptosis" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 31. 138-141 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwasaki H.et al: "Adrenomedullin as a mouse growth-promoting factor for cultured vesailor smooth muscle cells" Endocrinology. 139. 3432-3441 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwasaki H.et al: "Down-regulation of adenylate cyclase coupled to adrenomedullin receptor in vascular smooth muscle cells" European Journal of Pharmacal. 352. 131-134 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwashita M.et al: "Transfection of inducible n/tric oxide synthase gene causes apoptosis in vascular smooth muscle cells" Circulation. 98. 1212-1218 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suenobu N.et al: "Natriuretic peptides and nitric oxide induee endothelial apoptosis via cyclic GMP-dependent mechanism" Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology. in press. (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato H,Shichiri M,Marumo F,Hirata Y: "Adrenomedullin as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for rat endothelial cells." Endocrinology. 138. 2615-2620 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M,Adachi S,Sedivy JM,Marumo F,Hirata Y: "Biphasic regulation of the preproendothelin-1 gene by c-Myc." Endocrinology. 138. 4584-4590 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M,Kato H,Marumo F,Hirata Y: "Endothelin-1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells." Hypertension. 30. 1198-1203 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M,Sedivy JM,Marumo F,Hirata Y: "Endothelin-1 is a potent survival factor for c-Myc-dependent apoptosis." Mol Endocrinol. 12. 172-180 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M,Iwashina M,Imai T,Marumo F,Hirata Y: "Abnormal FSH hypersecretion as an endocrinological manifestation of POEMS syndrome." Endocrine J. 45. 131-134 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shichiri M,Marumo F,Hirata Y: "ETB receptor-mediated suppression of endothelial apoptosis." J Cardiovasc Pharmacol. 31. S138-S141 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwasaki H,Eguchi S,Shichiri M,Marumo F,Hirata Y: "Adrenomedullin as a novel growth-promoting factor for cultured vascular smooth muscle cells. Role of tyrosine kinase-mediated mitogen-activated protein kinase activation." Endocrinology. 139. 3432-3441 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwasaki H,Eguchi S,Shichiri M,Marumo F,Hirata Y: "Down-regulation of adenylate cyclase coupled to adrenomedullin receptor in vascular smooth muscle cells." Eur J Pharmacol. 352. 131-134 (1998)

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    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwashina M,Shichiri M,Marumo F,Hirata Y: "Transfection of inducible nitric oxide synthase gene causes apoptosis in vascular smooth muscle cells." Circulation. 98. 1212-1218 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katsuyama K,Shichiri M,Marumo F,Hirata Y: "Role of NF-kappaB activation in cytokine-and sphingomyelinase-stimulated inducible nitric oxide synthase gene expression in vascular smooth muscle cells." Endocrinology. 139. 4506-4512 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katsuyama K,Shichiri M,Marumo F,Hirata Y: "NO inhibits cytokine-induced iNOS expression and NF-kappaB activation by interfering with phosphorylation and degradation of IkappaB-alpha." Arteriosclerosis Throm Vasc Biol. 18. 1796-1802 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suenobu N,Shichiri M,Iwashina M,Marumo F,Hirata Y: "Natriuretic peptides and nitric oxide induce endothelial apoptosis via cyclic GMP-dependent mechanism." Arteriosclerosis Throm Vasc Biol. (in press). (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Katsuyama K,Shichiri M,Marumo F,Hirata Y: "Glucocorticoid and nonsteroidal antiinflammatory drugs inhibit cytokine-induced nitric oxide production in vascular smooth muscle cells via differential mechanisms." Endocrinology. (in press). (1999)

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    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato H et al: "Adreno medullin as an autocrivo paracine apoptosis sunvival factor for rat endothelial cells." Endocrinology. 138. 2615-2620 (1997)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Shichiri M et.al.: "Biphasic regulation of the preproendatelin-1 gene by c-Myc." Endocrinology. 138. 4584-4590 (1997)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Shichiri M et al: "Endothelin-1 as an autocrirelparacrine apoptosis survival factor for endothelial cells." Hypertension. 30. 1198-1203 (1997)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Shichiri M et al: "Endothelin-1 is a potent survivalt actor for c-Myc-depondent apoptosis" Molecular Endocrinology. 12. 172-180 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Shichiri M.et.al.: "ETB-receptor-mediated suppression of endothelial apoptosis" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 31. S138-141 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Iwasaki H.et al: "Adrenomedull in as a novel growth-promoting factor for cultured vescular smooth muscle cells." Endocrinology. 139. 3432-3441 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] KtoH, Shichiri M et al: "Adrenomedullin as an autocrine/paracrine apoptosis survival tactor try rat endothe lialcells." Endocrinology. 138. 2615-2620 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Shichiri M.et al: "Biphasic regulation of the preproendothelin-1 gene by c-Myc" Endorinology. 138. 4584-4590 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Shichiri M.et al: "Endothelin-1 as an autocrine/paracrine aportosis survival toctor for endothelial cells" Hypertension. 30. 1198-1203 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 七里眞義ら: "血管内皮細胞におけるエンドセリンのアポトーシス制御調節作用" 血管. 4. 215-220 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 加藤博樹, 七里眞義: "血管内皮細胞のアポトーシスとその制御" 血管と内皮. 7. 340-345 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Iwashina M, Shichiri M et al: "Transtection of inducible nitric pxide synthase gene causes apoptosis in vascular smooth muscle cells" Circulation. in press. (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Shichiri M et al: "Endothelin-1 is a potent survival Factor For C-Myc-depenctent apoptosis" Molecular Endocrinology. 12. 172-180 (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Shichiri M.et al.: "ET_B-recepter-mediated suppression of endothelial apoptosis" Journal of Cardiovascular Pharmiacology. in press (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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