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膵β細胞における糖毒性の分子機構-デイファレンシャルディスプレイ法による解析-

研究課題

研究課題/領域番号 09671038
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌・代謝学
研究機関信州大学

研究代表者

相澤 徹  信州大学, 医学部, 助教授 (90150896)

研究分担者 山内 恵史  信州大学, 医学部, 講師 (30191191)
研究期間 (年度) 1997 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2000年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1999年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1998年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1997年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワード膵β細胞 / インスリン / 糖毒性 / シグナル伝達 / 糖尿病 / インスリン分泌 / 刺激・分泌連関
研究概要

膵β細胞では複雑なシグナリングネットワークが形成されており、そうしたシグナリングの結果としてインスリン分泌が制御されていることが明らかになった。そしてブドウ糖の膵β細胞刺激作用の分子基盤ついて重要な知見が多く得られた。
糖毒性の関連では自然発症糖尿病モデル動物であるGK ratで高濃度ブドウ糖はむしろ膵β細胞をprimingしていることが判明し、従来考えられていたように、高濃度ブドウ糖は常にβ細胞毒性に作用するとは限らないことが明らかとなった。またヒトでの高濃度ブドウ糖による膵β細胞毒性の典型的な例と考えられるケトーシス発症2型糖尿病についてはその一般的な臨床型を確立した。
また発生工学的手法で得られたIRS-1、β細胞グルコキナーゼ、GPシャトルなどの欠損動物のβ細胞シグナリングの特徴を明らかにした。
KATPチャネル非依存性のブドウ糖作用に関しては、ミトコンドリア代謝に由来するシグナルと解糖系上流に由来するシグナルとのsynergismが重要であること、脂質メッセンジャー/protein acylationが重要性であること、GTPの関与などを新たに確立した。また単一ラ氏島からのインスリン分泌のoscillationが必ずしも細胞内カルシウムのoscillatoryな変動に同期しておこるのではないことも証明した。
こうしたことから、β細胞でのブドウ糖によるインスリン分泌刺激は単一のシグナルの変動がインスリン分泌の大部分を決定する、といった単純な機構でなく、「個々に変動した場合は必ずしも強力なインスリン分泌刺激をもたらさない多数のシグナル」が同時に変動することで、いわゆる2相性の正常なインスリン分泌が起こるのではないか、との作業仮説に到った。今後この方向で研究を継続する方針である。
これらの成果を別紙サマリーにあるとおり、14の論文、12の書籍の分担執筆にて発表した。

報告書

(5件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (63件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (63件)

  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Rapid oscillation of insulin release by the rat pancreatic islets under stringent Ca^<2+>-free conditions."J Endocrinol. 166. 545-51 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yajima H et al.: "Cerulenin, an inhibitor of protein acylation, selectively attenuates nutrient stimulation of insulin release : a study in rat pancreatic islets."Diabetes. 49. 712-7 (2000)

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  • [文献書誌] Katakura M et al.: "Long-term prognosis of islet cell antibody-negative, ketosis-onset diabetes with subsequent non-insulin dependency."Diabetes Care. 22. 1584-6 (1999)

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  • [文献書誌] Komatsu M et al.: "Augmentation of Ca^<2+>-stimulated insulin release by glucose and long chain fatty acids in rat pancreatic islets : free fatty acids mimic ATP-sensitive K^+ channel-independent insulinotropic action of glucose."Diabetes. 48. 1543-9 (1999)

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  • [文献書誌] Yajima H et al.: "Cyclic AMP enhances insulin secretion by an action on the ATP-sensitive K^+ channel-independent pathway of glucose signaling in rat pancreatic islets."Diabetes. 48. 1006-12 (1999)

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  • [文献書誌] Eto K et al.: "Role of NADH shuttle system in glucose-induced activation of mitochondrial metabolism and insulin release."Science. 283. 981-5 (1999)

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  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Glucose action 'beyong ionic events' in the pancreatic βcell."Trends Pharmacol Sci. 19. 496-9 (1998)

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  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Ketosis-onset diabetes in young-adults with subsequent non-insulin-dependency, a link between IDDM and NIDDM?"Diabet Med. 14. 989-91 (1997)

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  • [文献書誌] Terauchi Y et al.: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β cell glucokinase genes : genetic reconstitution of diabetes as a polygenic disease."J Clin Invest. 99. 861-6 (1997)

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  • [文献書誌] Suzuki N et al.: "An early insulin intervention accelerates pancreatic βcell dysfunction in young Goto-Kakizaki rat, a model of naturally occurring non-insulin dependent diabetes."Endocrinology. 138. 1106-10 (1997)

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  • [文献書誌] Asanuma N et al.: "Two signaling pathways from the upper glycolytic flux and from the mitochondria converge to potentiate insulin release."Endocrinology. 138. 751-5 (1997)

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  • [文献書誌] Komatsu M et al.: "Glucose stimulation of insulin release without an increase in cytosolic free Ca^<2+> concentration : a possible involvement of GTP."Jpn J Physiol. 47(suppl 1). S22-4 (1997)

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  • [文献書誌] 相澤徹: "シオノギ・リリー賞受賞講演「膵β細胞におけるATP感受性K^+チャネル非依存性のグルコースによるインスリン分泌刺激」"糖尿病. 40. 277-79 (1997)

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  • [文献書誌] Komatsu M et al.: "Augmentation of insulin release by glucose in the absence of extracellular Ca^<2+> : new insights into stimulus-secretion coupling."Diabetes. 46. 1928-38 (1997)

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  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Obesity and NIDDM : Lessons from OLETF Rats."Elsevier Sciences,. 37-44 (1999)

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  • [文献書誌] 山田聡子 他.: "Peptide Hormones in Pancreas (19)"Biomedical Research Press. 60-4 (1999)

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  • [文献書誌] 駒津光久 他.: "分子糖尿病学の進歩1998"金原出版. 4-10 (1998)

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  • [文献書誌] 相澤徹 他.: "Peptide Hormone in Pancreas (18)"Biomedical Research Press. 48-52 (1998)

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  • [文献書誌] 矢島博樹 他.: "Peptide Hormones in Pancreas (18)"Biomedical Research Press. 106-11 (1998)

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  • [文献書誌] Suzuki N et al.: "Diabetes Mellitus : New aspects of pathogenesis and treatment"Nishimura/Smith-Gordon. 133-4 (1997)

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  • [文献書誌] Asanuma N et al.: "Diabetes Mellitus : New aspects of pathogenesis and treatment"Nishimura/Smith-Gordon. 101-3 (1997)

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  • [文献書誌] Sato Y et al.: "Physiology and Pathophysiology of the Islets of Langerhans."Plenum Press.. 385-7 (1997)

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  • [文献書誌] Taguchi N et al.: "Physiology and Pathophysiology of the Islets of Langerhans."Plenum Press.. 29-31 (1997)

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  • [文献書誌] 安田和基 他.: "糖尿病学1997"診断と治療社. 13-30 (1997)

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  • [文献書誌] 駒津光久 他.: "専門医のための糖尿病学レビュー'97"総合医学社. 23-9 (1997)

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  • [文献書誌] 駒津光久 他.: "Peptide Hormones in Pancreas (17)"Biomedical Research Press. 32-6 (1997)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Rapid oscillation of insulin release by the rat pancreatic islets under stringent Ca^<2+>-free conditions."J Endocrinol. 166. 545-51 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yajima H et al.: "Cerulenin, an inhibitor of protein acylation, selectively attenuates nutrient stimulation of insulin release : a study in rat pancreatic islets."Diabetes. 49. 712-7 (2000)

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  • [文献書誌] Katakura M et al.: "Long-term prognosis of islet cell antibody-negative, ketosis-onset diabetes with subsequent non-insulin dependency."Diabetes Care. 22. 1584-6 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komatsu M et al.: "Augmentation of Ca^<2+>-stimulated insulin release by glucose and long chain fatty acids in rat pancreatic islets : free fatty acids mimic ATP-sensitive K^+ channel-independent insulinotropic action of glucose."Diabetes. 48. 1543-9 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yajima H et al.: "Cyclic AMP enhances insulin secretion by an action on the ATP-sensitive K^+ channel-independent pathway of glucose signaling in rat pancreatic islets."Diabetes. 48. 1006-12 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Eto K et al.: "Role of NADH shuttle system in glucose-induced activation of mitochondrial metabolism and insulin release."Science. 283. 981-5 (1999)

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  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Glucose action 'beyond ionic events' in the pancreatic β cell."Trends Pharmacol Sci. 19. 496-9 (1998)

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  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Ketosis-onset diabetes in young-adults with subsequent non-insulin-dependency, alink between IDDM and NIDDM?"Diabet Med. 14. 989-91 (1997)

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  • [文献書誌] Terauchi Y et al.: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and β cell glucokinase genes : genetic reconstitution of diabetes as a polygenic disease."J Clin Invest. 99. 861-6 (1997)

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  • [文献書誌] Suzuki N et al.: "An early insulin intervention accelerates pancreatic β cell dysfunction in young Goto-Kakizaki rat, a model of naturally occurring non-insulin dependent diabetes."Endocrinology. 138. 1106-10 (1997)

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  • [文献書誌] Asanuma N et al.: "Two signaling pathways from the upper glycolytic flux and from the mitochondria converge to potentiate insulin release."Endocrinology. 138. 751-5 (1997)

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  • [文献書誌] Komatsu M et al.: "Glucose stimulation of insulin release without an increase in cytosolic free Ca^<2+> concentration : a possible involvement of GTP."Jpn J Physiol. 47 (suppl 1). S22-4 (1997)

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  • [文献書誌] Komatsu M et al.: "Augmentation of insulin release by glucose in the absence of extracellular Ca^<2+> : new insights into stimulus-secretion coupling."Diabetes. 46. 1928-38 (1997)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Lessons from OLETF Rats."Elsevier Sciences, Obesity and NIDDM. 37-44 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada S et al.: "Peptide Hormones in Pancreas. (19)"Biomedical Research Press. 60-4 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aizawa T et al.: "Peptide Hormones in Pancreas. (18)"Biomedical Research Press. 48-52 (1998)

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  • [文献書誌] Yajima H et al.: "Peptide Hormones in Pancreas. (18)"Biomedical Research Press. 106-11 (1998)

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  • [文献書誌] Suzuki N et al.: "New aspects of pathogenesis and treatment."Nishimura/Smith-Gordon, Diabetes Mellitus. 133-4 (1997)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asanuma N et al.: "New aspects of pathogenesis and treatment."Nishimura/Smith-Gordon, Diabetes Mellitus. 101-3 (1997)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sato Y et al.: "Physiology and Pathophysiology of the Islets of Langerhans."Plenum Press. 385-7 (1997)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Taguchi N et al.: "Physiology and Pathophysiology of the Islets of Langerhans."Plenum Press. 29-31 (1997)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komatsu M et al.: "Peptide Hormones in Pancreas. (17)"Biomedical Research Press. 32-6 (1997)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aieawa T et al.: "Rapid oscillation of insulin release"J Endocrinol. 166. 545-551 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yajima H et al.: "Cerulenin, auinhibitor of protein acylation…"Diabetes. 49. 712-717 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Eto K, 他: "Role of NADH shuttle system in glucose-induced activation of mitochondrial metabolism and insulin release"Science. 283. 981-985 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yajima H, 他: "Cyclic AMP insulin secretion by an action on the ATP-sensitive K^+ channel-independent pathway of glucose signaling in rat pancreatic islets."Diabetes. 48. 1006-1012 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Komatsu K, 他: "Augmentation of Ca^<2+>-stimnlated insulin release by glucose and long-chain fatty acids in rat pancreatic islets"Diabetes. 48. 1543-1549 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shigenatsu S, 他: "D-glucose and insuliu stimulete migration and lubalar formation of human endothelialcells in vitro."Am J Physiol. 277. E433-E438 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Katakura M, 他: "Long-term prognosis of islet cell antibody-negative, ketosis-onset diabetes with subsequent non-insuliu dependency"Diabetes Care. 22. 1584-1586 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Aizawa T, 他: "ObestyandNIDDM:Lessons from OLFTF rats"Elsevier Sciences. (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Aizawa T,他: "Glucose action beyond iouicevents in pancreatic β cell." Trends in Pharmacological Sciences.19. 496-499 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Yajima H,他: "Cyclic AMP enhances insuliu secretion by an action on the ATP-sensitive K ^+ channel-independeut pathway of glucose gnaling in rat pancreiticislets." Diabetes. in press. (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Komatsu M.他: "Free fathyacids minic ATP-sansitive K^+ channel-independent insalinotropic action of gluccose in rat pamcreatic is lets." Diabetes. in press. (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Aizawa T,他: "Functional heterogeneity of pancreatic islets." Diabetologia. 41. A149 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Eto K,他: "Role of NADH shuttle system in glucose-induced activation of mitochondrial metaholism and insulin senretion." Science. 283. 981-985 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki N, Aizawa T,他: "An early insulin intervention accelerates pancreatic β-cell clys function in young Goto-kakizakirat,a model of・・・・・" Endocrinology. 138. 1106-1110 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Terauchi Y,他: "Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the clouble knockoutmice with disruption of insulin・・・・・" J Clin Invest. 99. 861-866 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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