| 研究課題/領域番号 |
09671038
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内分泌・代謝学
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
相澤 徹 信州大学, 医学部, 助教授 (90150896)
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| 研究分担者 |
山内 恵史 信州大学, 医学部, 講師 (30191191)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2000年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1999年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1998年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1997年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | 膵β細胞 / インスリン / 糖毒性 / シグナル伝達 / 糖尿病 / インスリン分泌 / 刺激・分泌連関 |
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| 研究概要 |
膵β細胞では複雑なシグナリングネットワークが形成されており、そうしたシグナリングの結果としてインスリン分泌が制御されていることが明らかになった。そしてブドウ糖の膵β細胞刺激作用の分子基盤ついて重要な知見が多く得られた。
糖毒性の関連では自然発症糖尿病モデル動物であるGK ratで高濃度ブドウ糖はむしろ膵β細胞をprimingしていることが判明し、従来考えられていたように、高濃度ブドウ糖は常にβ細胞毒性に作用するとは限らないことが明らかとなった。またヒトでの高濃度ブドウ糖による膵β細胞毒性の典型的な例と考えられるケトーシス発症2型糖尿病についてはその一般的な臨床型を確立した。
また発生工学的手法で得られたIRS-1、β細胞グルコキナーゼ、GPシャトルなどの欠損動物のβ細胞シグナリングの特徴を明らかにした。
KATPチャネル非依存性のブドウ糖作用に関しては、ミトコンドリア代謝に由来するシグナルと解糖系上流に由来するシグナルとのsynergismが重要であること、脂質メッセンジャー/protein acylationが重要性であること、GTPの関与などを新たに確立した。また単一ラ氏島からのインスリン分泌のoscillationが必ずしも細胞内カルシウムのoscillatoryな変動に同期しておこるのではないことも証明した。
こうしたことから、β細胞でのブドウ糖によるインスリン分泌刺激は単一のシグナルの変動がインスリン分泌の大部分を決定する、といった単純な機構でなく、「個々に変動した場合は必ずしも強力なインスリン分泌刺激をもたらさない多数のシグナル」が同時に変動することで、いわゆる2相性の正常なインスリン分泌が起こるのではないか、との作業仮説に到った。今後この方向で研究を継続する方針である。
これらの成果を別紙サマリーにあるとおり、14の論文、12の書籍の分担執筆にて発表した。
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