白血病及び正常造血幹細胞におけるWT1遺伝子の発現様態の解析

• 研究課題/領域番号: 09671110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小川 啓恭 (小川 啓泰) 大阪大学, 医学部, 助教授 (80194447)
• 研究分担者: 立川 豊吏 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 尾路 祐介 大阪大学, 医学部, 助手 (20294100) ; 相馬 俊裕 大阪大学, 医学部, 助手 (40273619) ; 岡 芳弘 大阪大学, 医学部, 助手 (20273691) ; 三宅 正剛 大阪大学, 医学部, 助手 (60294097)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 1998年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 1997年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: WT1遺伝子 / 微小残存腫瘍 / 造血幹細胞 / 白血病 / WT1 / 微小残存白血病 / 骨髄移植

研究概要

全ての白血病で、Wilms腫瘍の原因遺伝子であるWT1遺伝子が異常高発現しており、RT-PCR法でこれを定量することにより、微小残存白血病(MRD)の測定が可能である。一方、正常造血幹細胞分画をCD34,CD33,CD38などでFACS sortingして、幹細胞分画におけるWT1遺伝子発現を調べたところ、CD34^+CD33^-分画にのみ、発現が認められた。しかし、白血病細胞における発現より10倍以上低いものであった。白血病再発の早期診断を行うには、この正常造血幹細胞亜分画における発現は、骨髄でのMRD検出の感度を下げることになる。そこで、コントロールとして、WT1を発現しない悪性リンパ腫の患者で、同種骨髄移植後の幹細胞分画のFACSでの解析とWT1遺伝子発現の定量を、経時的に同一検体で行ったところ、移植後4〜5カ月間、CD34分画の減少が観察され、それに伴ってWT1値が1オーダー以上低下することが判明した。一方、白血病患者では、再発時は白血病細胞当たりのWT1発現量が上昇することが観察されているので、両者を合わせると、移植後の再発早期診断は、従来考えられていたよりも、より早期に行えることが判明した。これらのデータを基に、骨髄移植を受け、その後再発を来した6人の白血病患者で、寛解状態より再発へのステップに至るturning pointを解析したところ、中央値49日(22-104日)であり、それを過ぎると、指数関数的に腫瘍量が増加していくことが判明した。したがって、骨髄移植後の再発へのfirst stepは移植後極めて早期に生じており、移植後の免疫抑制剤の調節を移植早期より行う必要があると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Ogawa H,,et al.: "Successful donor leukocyte transfusion at molecular relapse for a patient with acute myeloid leukemia who was treated with allogeneic bone marrow transplantation : Importance of the monitoring. of minimal residual disease by WT1 assay." Bone Marrow Transplantation. 21. 525-527 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Inoue K.,et al.: "Wilms' tumor gene (WT1) competes with differentiation-inducing signal in hematopoietic progenitor cells." Blood. 91. 2969-2976 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sako M.,et al.: "Abnormal expression of the Wilms' tumor gene WT1 in juvenile chronic myeloid leukemia and infantile monosomy 7 syndrome." Leukemia Research,. (in press.).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tamaki H.,et al.: "The Wilms' tumor gene WT1 is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes." Leukemia,. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tsuboi A.,et al.: "Constitutive expression of the Wilms' tumor gene WT1 inhibits the differentiation of myeloid progenitor cells but promotes their proliferation in response to granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)." Leukemia Research.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Oji Y.,et al.: "Expression of the Wilms' tumor gene WT1 in solid tumors and its involvement in tumor cell growth." Japanese Journal of Cancer Research,. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ogawa H,Tsuboi A,Oji Y,Tamaki H,Soma T,Inoue K and Sugiyama H.: "Successful donor leukocyte transfusion at molecular relapse for a patient with acute myeloid leukemia who was treated with allogeneic bone marrow transplantation : Importance of the monitoring of minimal residual disease by WT1 assay." Bone Marrow Transplantarion. 21. 525-527 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inoue K,Tamaki H,Ogawa H,Oka Y,Soma T,Tatekawa T,Oji Y,Tsuboi A,Kim EH,Kawakami M,Akiyama T,Kishimoto T,and Suigyama H.: "Wilms'tumor gene(WT1)competes with differentiation-inducing signal in hematopoietic progenitor cells." Blood. 91. 2969-2976 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sako M,Ogawa H,Okamura J,Tamaki H,Nakahata T,Kishimoto T,and Sugiyama H.: "Abnormal expression of the Wilms'tumor gene WT1 in juvenile chronic myeloid leukemia and infantile monosomy 7 syndrome." Leukemia Research. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamaki H,Ogawa H,Ohyashiki K,Oyhashiki JH, Iwama H,Inoue K,Soma T,Oka Y,Tatekawa T,Oji Y,Tsuboi A,Kim EH,Kawakami M,Fuchigami K,Tomonaga M,Toyama K,Aozasa K,Kishimoto T,and Sugiyama H.: "The Wilms' tumor gene WT1 is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes." Leukemia. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsuboi A,Oka Y,Ogawa H,Elisseeva AA,Tamaki H,Oji Y,Kim EH,Soma T,Tatekawa T,Kawakami M,Kishimoto T,and Sugiyama H.: "Constitutive expression of the Wilms'tumor gene WT1 inhibits the differentiation of myeloid progenitor cells but promotes their proliferation in response to granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)." Leukemia Research. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Oji Y,Ogawa H,Tamaki H,Oka Y,Tsuboi A,Kim EH,Soma T,Tatekawa T,Kawakami M,Asada M,Kishimoto T,and Sugiyama H.: "Expression of the Wilms'tumor gene WT1 in solid tumors and its involvement in tumor cell growth." Japanese Journal of Cancer Research.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ogawa H,,et al.: "Successful donor leukocyte transfusion at molecular relapse for a patient with acute myeloid leukemia who was treated with allogeneic bone marrow transplantation: Importance of the monitoring of minimal residual disease by WT1 assay." Bone Marrow Transplantation. 21. 525-527 (1998)
• [文献書誌] Inoue K.,et al.: "Wilms'tumor gene(WT1)competes with differentiation-inducing signal in hematopoietic progenitor cells." Blood. 91. 2969-2976 (1998)
• [文献書誌] Sako M.,et al.: "Abnormal expression of the Wilms'tumor gene WT1 in juvenile chronic myeloid leukemia and infantile monosomy 7 syndrome." Leukemia Reseaech. in press.
• [文献書誌] Tamaki H.,et al.: "The Wilms'tumor gene WT1 is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes." Leukemia,. in press.
• [文献書誌] Tsuboi A.,et al.: "Constitutive expression of the Wilms'tumor gene WT1 inhibits the defferentiation of myeloid progenitor cells but promotes their proliferation in response to granulocyte-colony stimulating factor(G-CSF)." Leukemia Research. in press.
• [文献書誌] Oji Y.,et al.: "Expression of the Wilms'tumor gene WT1 in solid tumors and its involvement in tumor cell growth." Japanease Journal of Cancer Research. in press.
• [文献書誌] Yamagami T.: "Suppression of Wilms' tumor gene (WT1) expression induces G_2/M arrest in leukemic cells." Leukemia Research. (in press.).
• [文献書誌] Sugiyama H.: "Wilms tumor gene (WT1) mRNA is equally expressed in blast cells from acute myeloid leukemia and normal CD34+ progenitors (Response)." Blood. (in press.).
• [文献書誌] Inoue K.: "Wilms' tumor gene (WT1) competes with differentiation-inducing signal in hematopoietic progenitor cells." Blood. (in press.).
• [文献書誌] Ogawa H.: "Successful donor leukocyte transfusion at molecular relapse for a patient with asute myeloid leukemia who was treated with allogeneic bone marrow transplantation : Importance of the monitoring of minimal residual disease by WT1 assay." Bone Marrow Transplantation. (in press.).
• [文献書誌] Ogawa H.: "A high incidence of chemotherapy-induced acral erythema (CAE) in female patients with non-Hodgkin's lymphoma who were treated with VACOP-B regimen." Leukemia and Lymphoma. (in press.).