研究課題
基盤研究(C)
Catalytic topolsomeraseII(Top II)阻害剤に対する耐性細胞を樹立し、親株と比較して以下の知見を得た。(1)complex-stabilizing inhibitorsにも交叉耐性があり、topoI阻害剤の中でSN-38に特異的に交叉耐性がある。(2)complex安定化能は耐性機序に関与していない。(3)Pgp,mrp等細胞膜輸送の変化による耐性ではない。(4)topo II活性は低下し、topoI活性は上昇した。(5)Topo IIのpromotorにpoint mutationがあった。(6)同調培養細胞を用いた細胞周期の観察から、topo II阻害剤により選択的G2/M期の移行が阻害されるが、耐性細胞ではその作用が弱い。この際p34 kinase活性は亢進していた。(7)耐性細胞ではp53wtタンパクの発現が低下していた。(8)p21タンパクの発現は不変であった。(9)この際、耐性細胞ではM期のchromatinの不整、topII局在の不均-化がみられ、(10)しかし、これまでのpreliminaryな実験でG2/M regulatorsの14-3-3,Chk1の発現に差はなく、P53wtをtransfectionしても耐性細胞株に感受性の増強は認められなかった。(11)耐性細胞でのG2/M checkpoint regulators特にChk25発現と耐性の関係の検討したが、感受性株と差はなかった。上記の結果から、耐性細胞では、top II阻害剤の抗癌剤耐性機構にP21を介さず、P53を介したG2/Mcheck-point機構が正常に作用せず、M期におけるchromatinの凝集時の構造タンパクとしてのtop IIの作用に異常を来している可能性が示唆された。その作用機序についてなお詳細な検討が必要である。
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Oncogene 43
ページ: 5010-5019
ページ: 5010-9
Am.Cell Res. 2
ページ: 150-162
Cancer 85
ページ: 302-308
J.Clin.Investigation 103
ページ: 341-345
Am. Cell Res. 2
ページ: 150-62
ページ: 302-8
J. Clin. Investigation 103
ページ: 341-5
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 95
ページ: 10164-10169
J.Clin.Invest. 102
ページ: 821-827
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95
ページ: 10164-9
3. Clin. Invest. 102
ページ: 821-7
Dis.Colon Rectum 40
ページ: 1095-1100
Int.J.Cancer(Pred.Oncol.) 74
ページ: 316-321
Oncology Report 4
ページ: 387-389
Cancer Res. 57
ページ: 28-31
Hepatology 26
ページ: 598-604
Adv.Enzyme Reg. 37
ページ: 17-26
Dis. Colon Rectum 40
ページ: 1095-100
Tnt. J. Cancer (Pred. Oncol.) 74
ページ: 316-21
ページ: 387-9
Adv. Enzyme Reg. 37
