| 研究課題/領域番号 |
09672187
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
物理系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
山岡 清 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (50109013)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
1998年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
1997年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
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| キーワード | 光学対掌体 / 消化管壁代謝 / 初回通過効果 / PS-DD法 / 肝通過動態 / 門脈内吸収動態 / 体循環局所動態 / 初同通過効果 / 消化管代謝 / 光学対掌薬物 / 門脈吸収動態 / 肝局所動態 / methotrexate / 肝潅流実験 / 門脈血-体循環濃度差 |
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| 研究概要 |
光学対掌体であるsemotiadil(R体)とlevosemotiadil(S体)はは薬理作用も体内動態特性も大きく異なる。肝臓通過動態を調べたところ肝通過率FHがsemotiadilで2%、levosemotiadilで10%とR体が大きく消失することがわかった。肝通過時間tHはsemotiadilで0.15分でlevosemotiadilで0.20分と有意に異なることが分かった。このことはS体の分布の程度が大きいことを示している。R体は一旦肝組織に分布するとただち肝へ取り込まれ、分布相が観測しにくくなっていると考えられる。これはR体の消失率が大きいことと対応している。5-fluorouracil(5-fu)とそのプロドラッグである5′-deoxy-5-fluorouridine(DFUR)を消化管壁代謝のモデル化合物として採用した。覚醒ラットにDFURを経口投与した場合DFURとして65%が門脈内吸収され、代謝物である5-Fuとして7%門脈に現れることが分かった。また両薬物の門脈への吸収時間はほぼ一致したことより、5-FUがさらに消化管で大きく消失していることが予想された。その後の追加実験でDFURとuridineを併用投与したところDFURからの代謝物である5-FUのFaが減少ずるはずが、逆に大きく増加した。これは前回の実験で予想された5-FUの消化壁での消失をuridineが阻害したものと結論された。BOF-4272はR体とS体からなるラセミ化合物である。この肝臓動態を調べたところ、37℃と4℃の2つの温度で灌流液中のBSAの濃度を変化させてBOF-4272の肝消失動態を調べた。4℃ではBSAの濃度を変えてもRとS体の消失率が同じなのに、37℃ではBSAの濃度とともにR体の消失がS体のそれの二倍に増加する現象が発見された。また4℃の実験により37℃では観測が困難であった平衡分布相の存在を確認できた。つまりBOF-4272の肝藏での大きな消失は一旦、平衡分布相に移行後、連携した取り込み過程により説明できた。
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