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胎児性胆汁酸と胆汁酸代謝異常症における生合成機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 09672197
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 物理系薬学
研究機関北海道医療大学

研究代表者

黒澤 隆夫  北海道医療大学, 薬学部, 教授 (50103198)

研究分担者 吉村 昭毅  北海道医療大学, 薬学部, 講師 (60220737)
藤間 貞彦  北海道医療大学, 薬学部, 教授 (30001043)
研究期間 (年度) 1997 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
1998年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1997年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード胎児性胆汁酸 / 胆汁酸代謝異常症 / C27-胆汁酸 / 生合成中間体 / HPLC / GC-MS / 酵素特異性 / 立体特異性 / 胆汁酸代謝異常
研究概要

胎児性胆汁酸生合成と先天生代謝異常症における生合成経路の解明を明らかにするために以下の項目を研究目的とした.
1) 胎児性胆汁酸生合成における中間体標品の合成
2) 胆汁酸生合成中間体の分析法の開発及び関連酵素の代謝産物の定量分析による生合成機構の解明
3) 各種先天生胆汁酸代謝異常症における胆汁酸組成の解明及び診断法への応用
上記目的のもとに平成9-10年度の2年間にわたり研究を遂行し,以下の結果を得ることができた.
1) 胎児性胆汁酸生合成における予想される中間体として,1β-及び6α-hydroxycholestanoic acidの合成を行うことができた.また,上記胆汁酸より生成が予想される24-水酸化体の合成も併せて行うことができた.さらに,生合成酵素の特異性を検討するために,各種cholestanoic acid誘導体も同時に合成し,それらのコエンザイムAエステルを簡便な方法により調整することができた.
2) 上記胆汁酸標品を用いて,HPLC,GC及びGC-MSを用いた微量分析法の開発を行うことができた.本法を利用して,胆汁酸生合成酵素であるhydroxyacyl CoA dehydratse/dehydrogenaseの代謝産物の分析を行い,その基質特異性(胆汁酸母核の水酸基数の相違,側鎖炭素数の相違)及び立体特異性(生成する胆汁酸側鎖の立体化学)について新たな知見を得ることができた.さらに,thiolase活性についてラット肝を用いて検討を行ったところ,steroid carrier protein 2がthiolase活性を有する可能性があることが示唆された.
3) 開発した分析法を用いて,各種胆汁酸代謝異常症と推定された患児体液中(尿,血液)の胆汁酸組成について検討したところ,胆汁酸生合成酵素の異常あるいは活性の低下によると考えられる症例を見いだすことができた.これらの酵素異常による特異な胆汁酸の存在は,肝疾患あるいは酵素異常症を診断する上で,的確なマーカーとなるものと考えられた.

報告書

(3件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (50件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (50件)

  • [文献書誌] T.MURAI: "Detemination of fetal bile acids in biological fluids from neonates by gas choromatography-negative ion chemical ionization mass spectrometry" J.Chromatogr.B. 691. 13-22 (1997)

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  • [文献書誌] T.YOSHIMURA: "High performance liquid chromatographic determination of conjugated and unconjugated 3-oxo-△^4- and 3-oxo-△^<4β>-bile acids in human urine" J.Liq.Chro.and Rel.Techol.20. 923-934 (1997)

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  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Analysis of stereoisomeric C27-bile acids by high performance liquid chromatography with fluorescence detection" J.Pharm.Biomed.Anal.15. 1376-1382 (1997)

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  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Effect of the hydroxyl group on the oxidative cleavage(β-oxidation)of steroidal side chain for bile acid biosynthesis in rat liver homogenate" Steroids. 62. 474-481 (1997)

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  • [文献書誌] L.L.JIANG: "Physiological role of D-3-hydroxyacyl-CoA dehydratase/D-3-hydroxylacyl-CoA dehydrogenase bifunctional protein" J.Biochem.121. 506-513 (1997)

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  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Stereospecific formation of(24R, 25R)-3α, 7α, 12α, 24-tetrahydroxy-5β-cholestan-26-oic acid catalyzed with a peroxisomal bifunctional D-3-hydroxyacyl-CoA dehydratase/D-3-hydroxy-acyl CoA dehydrogenase" Bio.Pharm.Bull.20. 295-297 (1997)

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  • [文献書誌] R.SUMAZAKI: "Gene analysis in △^4-3-oxosteroid 5β-reductase deficiency" Lancet. 349. 329 (1997)

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  • [文献書誌] M.SUZUKI: "Detemination of 3-oxo-△^4- and 3-oxo-△^<4β>-bile acids and related compounds in biological fluids of patients with cholestasis by gas chromatography-mass spectrometry" J.Chromatogr.B. 693. 11-21 (1997)

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  • [文献書誌] A.KIMURA: "Perinatal bile acids metabolism : analysis of urinary bile acids in pregnant woman and newborn" J.Lipid Res.38. 1954-1962 (1997)

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  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Effect of the side chain structure on the specificity of β-oxidation in bile acid biosynthesis in rat liver homogenates" J.Lipid Res.38. 2589-2602 (1997)

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  • [文献書誌] A.KIMURA: "Diagnosis of the first japanese patients with 3-oxo-△^4 steroid 5β-reductase deficiency by the use of immunobiot analysis" Eur.J.Pediatr.157. 386-390 (1998)

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  • [文献書誌] M.BUNYA: "Thiolase involved in bile acid formation" J.Biochem.123. 347-352 (1998)

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  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Separation of stereoisomers of C27-bile acid CoA esters by liquid chromatography and its application to the study of the stereospecificities of D-and L-bifunctional protein in bile acid biosynthesis" Anal.Chim.Acta. 365. 249-257 (1998)

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  • [文献書誌] R.AMON: "Cholesterol 7α-hydroxylase knockout mouse : A model for monohydroxy bile acid-related neonatal cholestasis" Gastroenterology. 115. 1223-1228 (1998)

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  • [文献書誌] A.KIMURA: "Tyrosinemia type l-like disease : a possible manifestation of 3-oxo-△^4-steroid 5β-reductase deficiency" Acta Paediatr.Jap.40. 211-217 (1998)

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  • [文献書誌] A.KIMURA: "Urinary 7α-hydroxy-3-oxochol-4-en-24-oic and 3-oxochola-4,6-dien-24-oic acids in infants with cholestasis" J.Hepatrogy. 28. 270-279 (1998)

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  • [文献書誌] S.TERAZAWA: "An infants with 3β-hydroxy-△^4-steroid dehydrogenase/isomerase deficiency presenting with typical neonatal hepatitis syndrome : the first japanese case" Acta Paediatr.Jap.40. 638-640 (1998)

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  • [文献書誌] 小林昌和: "3β-Hydroxy-△^4-steroid dehydrogenase/isomerase欠損症の一例" 日本小児栄養消化器病学会雑誌. 12. 161-167 (1998)

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  • [文献書誌] 吉村昭毅: "胆汁酸生合成異常" 道薬誌. 15. 2-8 (1998)

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  • [文献書誌] T.MURAI: "Determination of fetal bile acids in biological fluids from neonates by gas chromatography-negative ion chemical ionization mass spectrometry" J.Chromatogr.B.691. 13-22 (1997)

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  • [文献書誌] T.YOSHIMURA: "High performance liquid chromatographic determination of conjugated and unconjugated 3-oxo-DELTA^4-and3-oxo-DELTA^<4,6>-bile acids in human urine." J.Liq.Chrom.and Rel.Techol.20. 923-934 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Analysis of stereoisomeric C27-bile acids by high performance liquid chromatography with fluorescence detection." J.Pharm.Biomed.Anal.15. 1376-1382 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Effect of the hydroxylgroup on the oxidative cleavage(beta-oxidation)of steroidal side chain for bile acid biosynthesis in rat liver homogenate." Steroids. 62. 474-481 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] L.L.JIANG: "Physiological Role of D-3-hydroxylacyl-CoA dehydratase/D-3-hydroxylacyl-CoA dehydrogenase bifunctional protein." J.Biochem.121. 506-513 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Stereospecific formation of(24R,25R)-3alpha, 7alpha, 12alpha, 24-tetrahydroxy-5beta-cholestan-26-oic acid catalyzed with a peroxisomal difunctional D-3-hydroxyacyl-CoA dehydratase/D-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase." Bio.Pharm.Bull.20. 295-297 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] R.SUMAZAKI: "Gene analysis in DELTA^4-3-oxosteroid 5beta-reductase deficiency." Lancet. 349. 329 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.SUZUKI: "Determination of 3-oxo-DELTA^4-and3-oxo-DELTA^<4,6>-bile acids and related compounds in biological fluids of patients with cholestasis by gas chromatography-mass spectrometry." J.Chromatogr., B.693. 11-21 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] A.KIMURA: "Perinatal bile acid metabolism : analysis of urinary bile acids in pregnant woman and newborn." J.Lipid Res.38. 1954-1962 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Effect of the side chain structure on the specificity of beta-oxidation in bile acid biosynthesis in rat liver homogenates" J.Lipid Res.38. 2589-2602 (1997)

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  • [文献書誌] A.KIMURA: "Diaganosis of the first japanese patient with 3-oxo-DELTA4-steroid 5beta-reductase deficiency by use of immunoblot analysis." Eur.J.Pediatr.157. 386-390 (1998)

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  • [文献書誌] M.BUNYA: "Thiolase involved in bile acid formation" J.Biochem.123. 347-352 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.KUROSAWA: "Separation of stereoisomers of C27-bile acid CoA esters by liquid chromatography and its application to the study of the stereospecificities of D-and L-bifunctional proteins in bile acid biosynthesis." Anal.Chim.Acta. 365. 249-257 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] R.AMON: "Cholesterol 7alpha-Hydroxylase Knockout Mouse : A Model for Monohydroxy Bile Acid-Related Neonatal Cholestasis." Gastroenterology. 115. 1223-1228 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] A.KIMURA: "Tyrosinemia type I-like disease : A possible manifestation of 3-oxo-DELTA4-steroid 5beta-reductase deficiency." Acta Paediatr.Jap.40. 211-217 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] A.KIMURA: "Urinary 7alpha-hydroxy-3-oxochol-4-en-24-oic and 3-oxochola-4,6-dien-24-oic acids in infants with cholestasis." J.Hepatorogy. 28. 270-279 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.TERAZAWA: "An infant with 3beta-hydroxy-DELTA5-steroid dehydrogenase/isomerase deficiency presenting with typical neonatal hepatitis syndrome : the first japanese case." Acta Paediatr.Jap.40. 638-640

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.KOBAYASHI: "A case study of a patient with 3b-hydroxy-D5-steroid dehydrogenase/isomerase deficiency.(in Japanese)" NIHONSYOUNIEIYOUSYOUKAKIBYOUGAKKAI ZASSHI. 12. 161-167 (1988)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.YOSHIMURA: "Bile acid biosynthesis disorder(in Japanese)" DOUYAKUSHI. 15. 2-8 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Kurosawa: "Separation of stereoisomers of C27-bile acid CoA esters by liquid choromatography and its application to the study of the stereospecificities of D- and L-bifunctional proteins in bile acid biosynthesis." Anal.Chim.Acta. 365. 249-257 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] M.Bunya: "Thiolase involved in bile acid formation" J.Biochem.123. 347-352 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] R.Amon: "Cholesterol 7α-hydroxylase knockout mouse:A model for monohydroxy bile acid-related neonatal cholestasis" Gastroenterology. 115. 1223-1228 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] A.Kimura: "Tyrosinemia type 1-like disease:A possible manifestation of 3-oxo-Δ4-steroid 5β-reductase deficiency" Acta Paediar.Jap.40. 211-217 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] A.Kimura: "Urinary 7α-hydroxy-3-oxochol-4-en-24-olc and 3-oxochola-4,6-dien-24-oic acids in infants with cholestasis" J.Hepatorogy. 28. 270-279 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] A.Kimura: "Diagnosis of the first japanese patient with 3-oxo-D4-steroid 5b-reductase deficiency by the use of immunoblot analysis." Eur.J.Pediatr.157. 386-390 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kurosawa: "Separation of stereoisomers of C_<27>-bile acid CoA esters by high performance liquid chromatography and its application for the study of stereospecificities of D-and L-bifunctional protein in bile acid biosynthesis." Anal.Chim.Acta. (in press).

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kurosawa: "Effect of the side chain structure on the specificity of β-oxidation in bile acid biosynthesis in rat liver homogenates." J.Lipid Res.38. 2589-2602 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kurosawa: "Effect of the hydroxyl group on the oxidative cleacage(β-oxidation)of steroidal side chain for bile acid biosynthesis in rat liver homogenates." Steroids. 62. 474-481 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kurosawa: "Analysis of stereoisomeric C_<27>-bile acids by high performance liquid chromatography with fluorescence detection." J.Pharm. Biomed.Anal.15. 1376-1382 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] T.Yoshimura: "High performance liquid chromatographic determination of conjugated and unconjugated 3-oxo-△^4-and 3-oxo-△^<4.6>-bile acids in human urine." J.Liq.Chrom.& Rel.Techol.20. 923-934 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kurosawa: "Stereospecific formation of (24R,25R)-3α,7α,12α,24α-tetrahydroxy-5β-cholestan-26-oic acid catalyzed with peroxisomal bifunctional D-3-hydroxyacyl-CoA dehydratase/ D-3- hydroxyacyl-CoA dehydrogenase." Bio.Pharm.Bull.20. 295-297 (1997)

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      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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