| 研究課題/領域番号 |
09672280
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
大塚 雅巳 熊本大学, 薬学部, 教授 (40126008)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
1998年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
1997年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
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| キーワード | アポトーシス / アポトーシス耐性細胞 / 活性酸素 / 抗がん剤 |
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| 研究概要 |
アポトーシスは細胞自身にプログラムされた自殺機構で、TNFやFasリガンドが細胞表面の受容体に結合すると細胞内シグナル伝達経路が駆動し、アポトーシスが誘導される。本研究ではアポトーシスに至るシグナル伝達を担う活性酸素に着目し、細胞内シグナル伝達経路に活性酸素を供給することによってがん細胞に細胞死を誘導する人工化合物の分子設計、合成および機能解析を行なった。
研究代表者らはジメチルアミノピリジン骨格にイミダゾール骨格や各種置換基を導入し、高い酸素活性化能力をもつ人工化合物を合成した。合成化合物はマウス白血病細胞L1210、多剤耐性獲得細胞であるヒト慢性骨髄白血病細胞K562/ADM、ヒト上皮腫瘍細胞KB-C4、各種抗がん剤に対してアポトーシス耐性なヒト膵がん細胞AsPC-1において、時間・濃度に依存したアポトーシスを誘導する活性を示した。これがアポトーシスであることは細胞の形態変化や核の断片化などの特徴から確認された。
AsPC-1細胞を用いてアポトーシスに関与しうる各種要因に関して検討したところ、抗酸化剤アスコルビン酸によりアポトーシスが阻害されたことから活性酸素の関与が示唆された。またCaspase-1、Caspase-3、Bcl-2、Bax、p53、p21などの蛋白質は関与しないことも明らかになった。
このように活性酸素によりがん細胞にアポトーシスを誘導する人工化合物の設計と合成に成功し、本研究の所期の目標が達成された。
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