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遺伝性高チロジン血症における肝細胞アポトーシスおよび肝細胞癌の研究

研究課題

研究課題/領域番号 09672313
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 人類遺伝学
研究機関熊本大学

研究代表者

遠藤 文夫  熊本大学, 医学部, 教授 (00176801)

研究期間 (年度) 1997 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
1998年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
1997年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードアポトーシス / 肝障害 / 高チロシン血症 / ミトコンドリア / チトクロームC / 組換えアデノウイルス / 肝細胞がん / 化学発がん
研究概要

本研究は遺伝性高チロシン血症における細胞障害と発癌の機序解明する目的で平成9年度と10年度にわたって行った。遺伝性高チロシン血症は新生児期から進行する肝障害と2〜3才で出現する肝細胞癌を特徴とする。本研究ではここで見られる細胞障害と発癌の機序について検討を行った。まず、遺伝性高チロシン血症における遺伝子発現の異常と肝細胞のアポトーシス死、および肝細胞障害の遺伝子治療モデルの確立を目的として、マウスモデルを作成し解析した。このマウスモデルはFAH欠損を持ちながら生存する特殊なもので(Endo et al J Biol Chem 1997)、これを用いることで細胞障害の機序を解明し、発癌と関係する遺伝子発現の異常の発生機序の解明の糸口を得た。これらの研究では細胞内に生じるフマリルアセト酢酸がミトコンドリアからチトクロームCの放出させそれにより細胞がアポトーシスに陥ること、またカスパーゼ阻害剤は完全に細胞死を防止することんばどを明らかにした(Kubo and Endo et al Proc Natl Acad Sci USA 1998)。アポトーシスに伴う遺伝子発現の異常はこの疾患における肝細胞の遺伝子発現の変化を説明するものであった。さらにヒトフマリルアセト酢酸ヒドラーゼ(以下FAH)を発現する組み換えアデノウイルスを作成して、FAH欠損マウス肝細胞でヒトFAHを発現し、この疾患の遺伝子治療の基礎を確立することが出来た。これらの成果は、ヒトの遺伝性高チロシン血症の病態の解明と治療方法の確立に寄与するものと考え、現在はさらに発癌モデルの確立と発癌に至る生化学的機序の解明をめざす研究をすすめている。

報告書

(3件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (33件)

  • [文献書誌] Kubo S: "In vivo correction of 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiencies in III mice with recombinant adenovirus." Hum.Gene Therapy. 8. 65-71 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komaki,S.: "Familial lethal inheritance of a mutated paternal gene in females causing X- linked ornithine transcarbamylase(OTC)gene." Am.J.Med.Genet.69. 177-181 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nanji,M.S.: "Haplotype and mutation analysis in Japanese patients with Wilson Disease." Am.J.Hum.Genet.60. 1423-1429 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagano,K.: "Gene mediated expression and partial characterization of ATPase 7B in cultured cells." The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine. 10. 111-117 (1997)

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    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo,F.: "Complete rescue of lethal albino c14CoS mice by null mutation of 4-hydroxyphenypyruvate dioxigenase gene and induction of apoptosis of hepatocytes in these mice by in vivo retrieval of tyrosine catabolic pathway." J.Biol.Chem.272. 24426-24432 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagano,K.: "Intracellular distribution of the Wilson,s disease gene product(ATPase7B)after in vitro and in vivo exogenous expression in hepatocytes from the LEC Rat,an animal model of Wilson,s disease." Hepatology. 27. 799-807 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimadzu M: "Ten novel mutations of ornithine transcarbamylase(OTC)deficiency." Human Mutation Suppl. 1. 5-7 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yorifuji T.: "X-inactivation pattern in the liver of a manifesting female with ornithine transcarbamylase(OTC)deficiency." Clin.Genet.54. 349-353 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura A.: "Tyrosinemia type I-like disease : A possible manifestation of 3-oxo-Δ4-steroid 5b-reductase deficiency." Acta Paediat.Jap.40. 211-217 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubo S.: "Hepatocyte injury in tyrosinemia type 1 is induced by fumarylacetoacetate and is inhibited by caspase inhibitors." Proc.Natl.Acad.Sci.95. 9552-9557 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Uchino T.: "Neurodevelopmental outcome of long-term therapy of urea cycle disorders in Japan." J.Inher.Metab.Dis. 21. 151-159 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubo S.: "In vivo correction of 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiencies in III mice with recombinant adenovirus." Hum.Gene Therapy. 8. 65-71 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komaki, S.: "Familial lethal inheritance of a mutated paternal gene in females causing X-linked ornithine transcarbamylase (OTC) gene." Am.J.Med.Genet.69. 177-181 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nanji M.S.: "Haplotype and mutation analysis in Japanese patients with Wilson Disease." Am.J.Hum.Genet.60. 1423-1429 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagano, K.: "Gene mediated expression and partial characterization of ATPase 7B in cultured cells." The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine. 10. 111-117 (1997)

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    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, F.: "Complete rescue of lethal albino c14CoS mice by null mutation of 4-hydroxyphenypyruvate dioxigenase gene and induction of apoptosis of hepatocytes in these mice by in vivo retrieval of tyrosine catabolic pathway." J.Biol.Chem.272. 24426-24432 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimadzu, M.: "Ten novel mutations of ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency." Human Mutation Suppl. 1. 5-7 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yorifuji, T.: "X-inactivation pattern in the liver of a manifesting female with ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency." Clin.Genet.54. 349-353 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura A.: "Tyrosinemia type I-like disease : A possible manifestation of 3-oxo-DELTA^4-steroid 5b-reductase deficiency." Acta Paediat.Jap.40. 211-217 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubo S.: "Hepatocyte injury in tyrosinemia type 1 is induced by fumarylacetoacetate and is inhibited by caspase inhibitors." Proc.Natl.Acad.Sci.95. 9552-9557 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Uchino, T.: "Neurodevelopmental outcome of long-term therapy of urea cycle disorders in Japan." J.Inher.Metab.Dis.21. 151-159 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimazu M.,Endo F.,et al: "Ten novel mutations of ornithine transcarbamylase(OTC)deficiency." Human Mutation Suppl. 1. 5-7 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nagano K,Endo F.,et al: "Intracellular distribution of the Wilson,s disease gene product(ATPase7B)after in vitro and in vivo exogenous expression in hepatocytes from the LEC Rat,an animal model of Wilson,s disease." Hepatology. 27. 799-807 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura A.,Endo F.,et al: "Tyrosinemia type I-like disease: A possible manifestation of 3-oxo-Δ4-steroid 5b-reductase deficiency." Acta Paediat Jap.40. 211-217 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Kudo S.,Endo F.,et al: "Hepatocyte injury in tyrosinemia type I is induced by fumarylacetoacetate and is inhibited by caspase inhibitors." Proc.Nati.Acad.Sci.95. 9552-9557 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Uchino T.,Endo F.: "Neurodevelopmental outcome of long-term therapy of urea cycle disorders in Japan." J.Inter.Metab.Dis. 211-217. 151-159 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Yorifuji T.,Endo F.,et al: "X-inactivation pattern in the liver of a manifesting female with ornithine transcarbamylase(OTC)deficiency." Clim.Genet.54. 349-353 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Kubo S: "In vivo correction of 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiencies in III mice with recombinant adenovirus." Hum.Gene Therapy. 8. 65-71 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Komaki, S.: "Familial lethal inheritance of a mutated paterral gene in females causing X-linked ornithine transcarbamylase(OTC)gene." Am.J.Med.Genet.69. 177-181 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Nanji, M.S.: "Haplotype and mutation analysis in Japanese patients with Wilson Disease." Am.J.Hum.Genet.60. 1423-1429 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Nagano, K.: "Gene mediated expression and partial characterization of ATPase 7B in cultured cells." The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine. 10. 111-117 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Endo, F.: "Complete rescue of lethal albino cl4CoS mice by null mutation of 4-hydroxyphenypyruvate dioxigenase gene and induction of apoptosis of hepatocytes in these mice by in vivo retrieval of tyrosine catabolic pathway." J.Biol.Chem.272. 24426-24432 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Nagano, K.: "Intracellular distribution of the Wilson,s disease gene product(ATPase7B)after in vitro and in vivo exogenous expression in hepatocytes from the LEC Rat, an animal model of Wilson,s disease." Hepatology. (in press).

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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